의약품 품목변경허가 보고서

접수일자

2022.12.22.

접수번호

20220250945

20220250950

20220250953

변경신청사항

효능·효과, 용법·용량, 사용상의 주의사항 변경

신 청 인 (회사명)

㈜한국로슈

제 품 명

조플루자정40밀리그램(발록사비르마르복실)

조플루자정20밀리그램(발록사비르마르복실)

조플루자현탁용과립 2mg/mL(발록사비르 마르복실)

주성분명

(원료의약품등록 번호)

발록사비르 마르복실(수188-4-ND)

제조/수입 품목

□  제조      ■  수입

전문/일반

■ 전문     □ 일반

제형/함량

<조플루자정20mg>

1정(127mg) 중 발록사비르마르복실(별규) 20mg

<조플루자정40mg>

1정(251.9mg) 중 발록사비르마르복실(별규) 40mg

<조플루자현탁용과립2mg/mL>

1병 2g 중 발록사비르마르복실(별규) 40mg (용제 20mL에 용해)

기

허가사항

허가일자

<조플루자정20mg/ 40mg> 2019.11.22.

<조플루자현탁용과립2mg/mL> 2021.02.24.

효능·효과

1. 인플루엔자 감염증의 치료

성인 및 만 12세 이상 청소년에서의 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료(인플루엔자 감염의 초기증상 발현 48시간 이내에 투여를 시작한다.)

2. 인플루엔자 감염증의 예방: 성인 및 만 12세 이상 청소년의 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 노출 후 예방요법 (인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 예방의 일차 요법은 백신요법이며 이 약은 예방접종을 대체할 수 없다.)

용법·용량

용법

1. 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료: 증상이 나타난 지 48시간 이내에 이 약을 단회 경구투여한다.

2. 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 예방: 증상이 있는 사람과 밀접한 접촉 후 이 약을 단회 경구투여한다.

이 약은 음식물 섭취와 관계없이 투여할 수 있다.

다원자가 양이온을 함유한 완하제, 제산제 또는 철, 아연, 셀레늄, 칼슘, 마그네슘을 함유한 경구 보조제는 이 약과 함께 복용하면 안 된다(사용상의 주의사항 5. 상호작용 참조).

용량

성인 및 만 12세 이상 청소년:

체중에 따라 아래 표에 따라 투여한다.

체중(kg)	권장 경구 용량
40kg ~ <80kg	40mg
≥80kg	80mg

간기능 장애 환자:

경증 (Child-Pugh class A) ~ 중등도 (Child-Pugh class B) 간기능 장애 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간기능 장애 환자에게 이 약은 평가되지 않았다.

변경 허가사항

변경허가일자

2023.10.

효능·효과

붙임 참조

용법·용량

붙임 참조

사용상의 주의사항

붙임 참조

허가조건

기 허가사항과 동일

국외 허가현황

· 국내

조플루자정20mg, 40mg, ㈜한국로슈, 2019.11.22. 허가

조플루자현탁용과립2mg/mL, ㈜한국로슈, 2021.02.24. 허가

· 국외

- 일본 2018.02.23. 시판허가

- 미국 2018.10.24. 승인

- 유럽 2021.01.07. 승인

허가부서

허가총괄담당관

허가담당자

박민정 심사원, 이근아 사무관, 김은주 과장

심사부서

종양항생약품과

심사담당자

(안유) 서정원 주무관, 백주현 연구관, 홍정희 과장

GMP*

평가부서

해당사항 없음

GMP 담당자

해당사항 없음

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 변경허가사항 (변경 항목만 작성)

○ 효능·효과

1. 인플루엔자 감염증의 치료

성인 및 만 1세 이상 소아에서의 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료(인플루엔자 감염의 초기증상 발현 48시간 이내에 투여를 시작한다.)

2. 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방

성인 및 만 1세 이상 소아의 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 노출 후 예방요법 (인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 예방의 일차 요법은 백신요법이며 이 약은 예방접종을 대체할 수 없다.)

○ 용법·용량

<정제>

이 약은 음식물 섭취와 관계없이 투여할 수 있다.

다원자가 양이온을 함유한 완하제, 제산제 또는 철, 아연, 셀레늄, 칼슘, 마그네슘을 함유한 경구 보조제는 이 약과 함께 복용하면 안 된다(사용상의 주의사항 5. 상호작용 참조).

이 약은 아래 용법, 용량에 따라 투여한다.

1. 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료: 증상이 나타난 지 48시간 이내에 이 약을 단회 경구투여한다.

1) 성인 및 만 12세 이상 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 1과 같다.

표 1. 성인 및 만 12세 이상 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
40kg 이상 ~ 80kg 미만	40mg
80kg 이상	80mg

2) 만 1세 이상 만 12세 미만 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 2와 같다.

표 2. 만 1세 이상 만 12세 미만 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
10~20kg 미만	10mg
20kg 이상 ~40kg 미만	20mg
40kg 이상	40mg

2. 노출 후 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 예방: 증상이 있는 사람과 밀접한 접촉 후 이 약을 단회 경구투여한다.

1) 성인 및 만 12세 이상 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 3과 같다.

표 3. 성인 및 만 12세 이상 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
40kg 이상 ~ 80kg 미만	40mg
80kg 이상	80mg

2) 만 1세 이상 만 12세 미만 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 4와 같다.

표 4. 만 1세 이상 만 12세 미만 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
20kg 이상 ~ 40kg 미만	20mg
40kg 이상	40mg

간기능 장애 환자:

경증 (Child-Pugh class A) 및 중등도 (Child-Pugh class B) 간기능 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간기능 장애 환자에서 이 약은 평가되지 않았다.

<현탁용과립>

이 약은 음식물 섭취와 관계없이 투여할 수 있다.

다원자가 양이온을 함유한 완하제, 제산제 또는 철, 아연, 셀레늄, 칼슘, 마그네슘을 함유한 경구 보조제는 이 약과 함께 복용하면 안 된다(사용상의 주의사항 5. 상호작용 참조).

이 약을 아래 용법, 용량에 따라 투여한다. 현탁용과립 2mg/mL은 만 1세 이상 만 12세 미만의 소아, 정제 복용이 어렵거나 삼킬 수 없는 환자, 장내 투여가 필요한 환자를 대상으로 한다.

1. 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료: 증상이 나타난 지 48시간 이내에 이 약을 단회 경구투여한다.

1) 성인 및 만 12세 이상 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 1과 같다.

표 1. 성인 및 만 12세 이상 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
40kg 이상 ~ 80kg 미만	40mg
80kg 이상	80mg

2) 만 1세 이상 만 12세 미만 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 2와 같다.

표 2. 만 1세 이상 만 12세 미만 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
10~20kg 미만	10mg
20kg 이상 ~40kg 미만	20mg
40kg 이상	40mg

2. 노출 후 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 예방: 증상이 있는 사람과 밀접한 접촉 후 이 약을 단회 경구투여한다.

1) 성인 및 만 12세 이상 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 3과 같다.

표 3. 성인 및 만 12세 이상 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
40kg 이상 ~ 80kg 미만	40mg
80kg 이상	80mg

2) 만 1세 이상 만 12세 미만 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 4와 같다.

표 4. 만 1세 이상 만 12세 미만 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
20kg 이상 ~ 40kg 미만	20mg
40kg 이상	40mg

간기능 장애 환자:

경증 (Child-Pugh class A) 및 중등도 (Child-Pugh class B) 간기능 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간기능 장애 환자에서 이 약은 평가되지 않았다.

○ 사용상의 주의사항

<정제>

1. 경고

1) 이 약은 인플루엔자 예방접종을 대신할 수 없다. 이 약의 사용과 매년의 인플루엔자 예방접종 간에는 어떤 상관관계도 없다.

2) 인플루엔자 A, B 이외 감염 치료에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 대한 과민반응환자(3. 이상반응의 3)시판후 조사 항 참조).

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스불내성(galactoseintolerance), Lapp유당분해효소결핍증(Lapplactasedeficiency) 또는 포도당-갈락토오스흡수장애(glucose-galactosemalabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 이 약의 전체적인 안전성은 19개 임상시험에서 이 약을 투여받은 2598명의 시험대상자에 대한 자료에 근거한다. 시험대상자 중 성인 및 청소년은 2272명, 만 12세 미만 소아는 326명이었다.

① 인플루엔자 감염증의 치료

총 1640명의 환자가 이 약을 투여받은 성인 및 청소년에 대한 3개의 위약 대조 임상시험(1518T0821, 1601T0831, 1602T0832 연구)을 통합한 자료에서 약물 이상 반응이 발견되지 않았다. 이는 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년, 인플루엔자와 관련된 합병증을 일으킬 위험이 높은 환자(예: 고령자, 만성 심장 또는 호흡기 질환 환자)를 포함한다. 1334명(81.3%)은 18세 이상~64세 이하 성인, 209명(12.7%)은 65세 이상 성인, 97명(5.9%)은 청소년(12세 이상~18세 미만)이었다. 이 중 1440명은 이 약 40mg 및 80mg 을 투여 받았고 각각 100 명의 환자가 10mg 또는 20mg을 투여 받았다. 고위험 환자에서의 안전성은 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년에서의 안전성과 유사하였다.

이 약 권장 용량을 투여 받은 총 115명의 만 1세 이상 만 12세 미만 소아 환자에 대한 1개의 활성 대조, 이중 눈가림 연구(CP40563)에서 약물이상반응은 발견되지 않았다.

인플루엔자 합병증 발생 위험이 높은 만 1 세 이상 만12 세 미만 환자에 대한 안전성 데이터는 제한적이다

② 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방

이 약 권장 용량을 투여 받은 총 374명의 성인 및 소아 환자에 대한 위약 대조 임상시험(1719T0834)에서 약물이상반응은 관찰되지 않았다.(14.전문가를 위한 정보의 (3)임상시험정보의 ‘인플루엔자 감염증의 예방’ 항 참조)

2) 다양한 조건에서 임상시험이 수행되었으므로, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율을 다른 약의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제 투약 시 발생하는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

① 인플루엔자 감염증의 치료

이 약의 전체적인 안전성은 3개의 위약대조 임상시험에서, 이 약을 투여받은 1,334(81%)명의 18세에서 64세의 환자와 209(13%)명의 65세 이상 환자, 97(6%)명의 청소년(12세 -17세)을 포함한 총 1,640명의 시험대상자에 대한 자료에 근거한다. 이 연구는 910명의 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년 환자와 730명의 인플루엔자 합병증을 일으킬 위험이 있는 환자를 포함하고 있으며, 이 중 1,440명의 환자가 권장 용량을 투여 받았다.

아래 표는 세 건의 임상에서 권장 용량을 투여받은 성인과 청소년 시험대상자에서 인과관계와 무관하게 최소한 1% 이상 관찰된 흔한 이상반응을 나타낸다.

표3. 급성 인플루엔자 감염 시 이 약을 투여받은 환자에서 1% 이상 관찰된 이상반응의 발생률

② 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방

위약 대조 임상에서 이 약의 안전성은 총 374명의 조플루자를 투여받은 시험대상자의 데이터를 통해 평가되었으며, 그 중 303명이 성인 및 12세 이상의 청소년이었고 이 중 8명(3%)이 65세 이상의 고령자, 12명(4%)이 12세에서 17세 사이의 청소년이었다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 비인두염이었으며, 이 약 투여군에서 6%, 위약 투여군에서 7%가 보고되었다.

표 4.T0834 입상에서 5% 이상 관찰된 이상반응의 발생률

표 5. T0834 임상에서 12세 이상 시험 대상자에 있어 5% 이상 관찰된 이상반응의 발생률

3)시판 후 조사

아래 이상반응은 이 약의 시판 후 조사에서 발견된 사항이다. 이 이상반응은 특정할 수 없는 집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 이 약 노출과의 관계나 빈도에 대해서 판단하는 것은 불가능 하다.

전신 반응: 얼굴, 눈꺼풀 및 혀의 부종, 발음 곤란, 혈관부종, 아나필락시스 반응, 아나필락시스 쇽, 아나필락시스양 반응

피부 및 피하조직 장애: 발진, 두드러기, 다형홍반

위장관계 장애: 구토, 혈리, 혈변, 대장염

정신신경계: 섬망, 이상행동, 환각

4. 일반적 주의

1) 처방의는 이 약의 사용을 결정할 때 인플루엔자 약물 감수성 양상 및 치료효과에 대한 가용한 정보를 고려해야 한다(13. 전문가를 위한 정보 (1)약리작용 및 (3)임상시험 정보항 참조).

2) 중증 세균 감염은 인플루엔자 유사 증상으로 시작될 수 있으며 인플루엔자와 동반할 수 있으며 또는 인플루엔자가 진행되는 동안 합병증으로 발생할 수 있다. 이 약은 이런 합병증을 예방할 수 없다. 처방의는 이차 세균 감염에 적절히 조치를 취하고 치료해야 한다.

3) 항인플루엔자 바이러스 약물의 경우, 인과관계는 불명확하지만 투약 후에 이상행동 등의 정신신경증세를 발생한 사례가 보고되고 있다. 소아·청소년에 대해서는 이상행동에 의한 추락 등 만일의 사고를 방지하기 위해 예방적인 대응으로서 본제에 의한 치료가 개시된 후에는 ①이상행동 발생의 염려가 있을 경우, ②자택에서 요양을 할 경우에는 적어도 2일간은 소아·청소년이 혼자가 되지 않도록 환자·가족에게 설명할 것. 또한, 인플루엔자 뇌증 등에 있어서도 같은 증세가 나타난다는 보고가 있으므로, 상기와 같은 설명을 하여야 한다.

4) 증상 발현으로부터 48시간 경과 후 투여를 시작한 환자에 대한 안전성 및 유효성은 입증되지 않았다.

5) 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향은 연구되지 않았다.

5. 상호작용

1) 다원자가 양이온을 함유한 약물은 이 약의 혈중 농도를 감소시킬 수 있어 이 약의 치료효과가 감소될 수 있다. 다원자가 양이온을 함유한 완하제, 제산제 또는 철, 아연, 셀레늄, 칼슘, 마그네슘을 함유한 경구 보조제는 이 약과 함께 복용하면 안 된다.

2) 이 약과 약독화 생백신 또는 불활화 백신을 함께 사용했을 때의 영향은 평가된 바 없다. 약독화 생백신과 항바이러스 약물의 병용은 백신의 효과를 감소시킬 수 있다.

3) 발록사비르 마르복실 또는 활성대사체(발록사비르)에 대한 다른 약물의 영향:

① P-gp의 억제제인 이트라코나졸은 발록사비르의 Cmax 및 AUC0-inf 을 각각 1.33배, 1.23배 증가시켰으며 이는 임상적으로 의미있는 변화는 아니었다.

② UGT 효소의 억제제인 프로베네시드는 발록사비르의 Cmax 및 AUC0-inf 을 각각 21%, 25% 감소시켰으며 이는 임상적으로 의미있는 변화는 아니었다.

4) 다른 약물에 대한 발록사비르 마르복실 또는 활성대사체(발록사비르)의 영향:

① 임상적으로 관련있는 농도의 in vitro 연구에서 이 약, 활성대사체(발록사비르)는 다음의 CYP 또는 UGT 계열의 동질 효소를 억제하지 않았다: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15). 임상적으로 관련 있는 농도의 in vitro 연구에서 이 약 및 발록사비르는 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4에 대한 의미있는 유도를 야기하지 않았다. 임상적으로 관련 있는 농도의 in vitro 수송체 연구에서 이 약 및 발록사비르는 유출 수송체(P-gp)를 억제하였다. 이 약은 아니지만 발록사비르는 BCRP를 억제하였다.

② 약한 in vitro 억제 가능성에도 불구하고 in vitro 수송체 연구에 근거했을 때 발록사비르와 이 수송체의 기질인 약물간 관련있는 약동학적 상호작용이 없기 때문에 발록사비르는 OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K의 in vitro 억제제로 예상되지 않는다.

③ 발록사비르 마르복실의 단회 용량 40mg은 CYP3A4의 기질인 미다졸람의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이는 발록사비르 마르복실 또는 발록사비르가 CYP3A의 기질인 병용 약물의 약동학에 영향을 미치지 않을 것임을 시사한다.

④ 발록사비르 마르복실의 단회 용량 80mg은 P-gp의 기질인 디곡신의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이는 발록사비르 마르복실 또는 발록사비르가 P-gp의 기질인 병용 약물의 약동학에 영향을 미치지 않을 것임을 시사한다.

⑤ 발록사비르 마르복실의 단회 용량 80mg은 BCRP의 기질인 로수바스타틴의 Cmax 및 AUC0-inf 를 각각 18%, 17% 감소시켰으며 이는 임상적으로 의미있는 변화는 아니었다. 발록사비르 마르복실 또는 발록사비르는 BCRP의 기질인 병용 약물의 약동학에 영향을 미치지 않을 것이라 예상된다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약을 사용한 동물 연구에서 생식능에 대한 영향은 나타나지 않았다(14. 전문가를 위한 정보의 ‘(4)독성시험 정보’ 중 ‘3)수태능 장애’ 항 참조).

2) 임부에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 없다. 임부에 대한 이 약의 잠재적인 위험은 알려지지 않았다. 잠재적 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하지 않으면 이 약은 임신 중에 투여하지 않는다.

3) 이 약은 랫드 또는 토끼에서 기형을 야기하기 않았다. 임신한 토끼에게 이 약의 고용량으로 투여했을 때 유산을 야기한 모체 독성 및 기형은 아니지만 작은 골격계 이상 발생률이 증가하였다. 랫드에서는 이와 같은 영향이 발견되지 않았다(13.전문가를 위한 정보의 ‘(4)독성시험 정보’ 항 참조).

4) 분만 중 이 약의 안전한 사용은 확립되지 않았다.

5) 발록사비르 마르복실 및 활성 대사체 발록사비르가 모유로 분비되는지는 알려지지 않았다. 1mg/kg 투여했을 때 발록사비르 마르복실 또는 대사체가 수유기 랫드의 유즙으로 분비되었다. 따라서 이 약의 수유부에 대한 이익과 유아에 대한 잠재적 위험을 고려해서 수유를 중단할지 또는 이 약을 투여할지 여부를 결정해야 한다.

7. 소아에 대한 투여

만 12세 이상 체중이 40kg 이상인 청소년 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 기타 질환이 없는 만 12세~17세(체중≥40kg) 환자 117명(이 약 76명, 위약 41명)과 인플루엔자 관련 합병증 위험이 높은 만 12~17세(체중≥40kg) 환자 38명(이 약 21명, 위약 17명)에서 평가되었다.

또한 만 12세 이상 청소년에 대한 인플루엔자 감염증의 예방 효과는 1 건의 임상시험(1719T0834)에서 평가되었다. 만 12세 이상 청소년 환자에서 보고된 이상반응은 성인에서와 유사하였다.

만 1세 이상 만 12세 미만 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은  2 건의 임상시험(CP40563, 1719T0834)에서 확립되었다. 소아에서의 안전성 및 유효성은 성인에서 관찰된 결과와 일치하였다 (13.전문가를 위한 정보의 ‘(2)약동학적 정보’ 중 ‘6)특정 집단에서의 약동학’의 ‘소아’ 항 참조).

만 1세 미만 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 만 1세 이상 환자의 투여는 ‘용법용량’을 참조한다.

8. 고령자에 대한 투여

인플루엔자 관련 합병증 위험이 높은 환자 대상 임상시험에서 대상자의 약 29%가 만 65세 이상 환자였다. 고령자에서의 안전성 프로파일은 오심을 제외하고 전체 집단과 유사하였다. 오심의 경우 만 65세 이상 고령자에서 6%로 만18~<65세 환자(1%)에서 보다 높았다(사용상의 주의사항3. 이상반응 및 13. 전문가를 위한 정보의 ‘(2)약동학적 정보’ 중 ‘6)특정 집단에서의 약동학’의 ‘②고령자’ 항 참조).

9. 신장애 환자에 대한 투여

신기능 장애 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다(14. 전문가를 위한 정보의 ‘(2)약동학적 정보’ 중 ‘6)특정 집단에서의 약동학’의 ‘③신장애 환자’ 항 참조).

10. 간장애 환자에 대한 투여

중증 간기능 장애 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다(13. 전문가를 위한 정보의 ‘(2)약동학적 정보’ 중 ‘6)특정 집단에서의 약동학’의 ‘④간장애 환자’ 항 참조).

11. 과량투여시의 처치

1) 임상 및 시판 후 연구에서 이 약의 과량투여 사례가 보고되었으나, 대부분의 사례에서 이상반응이 관찰되지 않았다. 일부 제한된 사례에서 이상반응이 관찰되었으나 과량투여에 의한 증상이라고 결정하기에는 정보가 부족하였다.

2) 이 약에 대해 알려진 특별한 해독제는 없다. 과량투여 시 환자의 징후 및 증상에 근거하여 표준 치료를 시작해야 한다. 발록사비르는 혈청 단백 결합률이 높기 때문에 투석으로 의미있게 제거될 가능성은 낮다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

13. 전문가를 위한 정보

(1) 약리작용

1) 이 약은 전구약물로 가수분해를 통해 항인플루엔자 활성을 발휘하는 활성 대사물 발록사비르로 전환된다. 발록사비르는 바이러스 RNA 중합효소 복합체의 산성중합효소(PA) 소단위 내 인플루엔자 바이러스 특이 효소인 캡(cap) 의존성 엔도뉴클레아제(CEN)에 작용하여 인플루엔자 바이러스 게놈의 전사를 억제함으로써 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제한다. 효소 억제 분석에서 발록사비르의 50% 억제 농도(IC50)는 인플루엔자 A 바이러스의 경우 1.4 ~ 3.1 nmol/L, 인플루엔자 B 바이러스의 경우 4.5 ~ 8.9 nmol/L였다.

2) In vitro 및 In vivo 비임상시험에서 발록사비르는 인플루엔자 A와 B 바이러스에 대해 강력한 항바이러스 활성을 보였다. 인플루엔자 A 및 B 바이러스의 실험실 균주 및 임상 분리주에 대한 발록사비르의 항바이러스 활성을 MDCK 세포 배양 분석에서 확인하였다. 발록사비르의 50% 유효 농도(EC50) 중앙값은 아형 A/H1N1 균주에 대해 0.73 nmol/L(n=31; 범위: 0.20 ~ 1.85 nmol/L), 아형 A/H3N2 균주에 대해 0.83 nmol/L(n=33; 범위: 0.35 ~ 2.63 nmol/L), B형 균주에 대해 5.97 nmol/L(n=30; 범위: 2.67 ~ 14.23 nmol/L)이었다. MDCK 세포 기반 바이러스 역가 환원 분석에서, 발록사비르의 90% 유효 농도(EC90) 값은 아형 A/H1N1 및 A/H3N2 바이러스에 대해 0.46 ~ 0.98 nmol/L, 조류 아형 A/H5N1 및 A/H7N9 바이러스에 대해 0.80 ~ 3.16 nmol/L, B형 바이러스에 대해 2.21 ~ 6.48 nmol/L 범위 내였다. 세포 배양 연구에서의 항바이러스 활성과 사람에서의 임상적 반응 사이에서의 관계는 평가되지 않았다.

권장 용량보다 2배로 예상되는 용량에 노출되었을 때, 이 약은 QT 간격을 연장시키지 않았다.

3) 내성

세포 배양: 발록사비르 농도를 점진적으로 증가시키며 단계적 세포 배양을 통해 발록사비르에 감수성이 저하된 인플루엔자 A 바이러스를 분리 하였다. 인플루엔자 A 바이러스의 감수성 저하는 바이러스 RNA 중합효소 복합체의 산성중합효소(PA)단백질의 I38T (A/H1N1과 A/H3N2)과 E199G (A/H3N2) 아미노산 치환에 의해 나타났다.

임상 시험: 세포 배양에서 약제 투여와 관련하여 발록사비르의 감수성을 저하시키는 인플루엔자 A와 B 바이러스의 아미노산 치환이 임상시험에서도 관찰되었다(표 1). 임상 1, 2, 3 (1518T0821, 1601T0831, 1602T0832연구)에서 발록사비르 감수성을 저하시키는 전체 약제투여 관련 아미노산 치환 비율은 각각 2.7% (5/182), 11% (39/370) 및 5.5%(16/290) 이었다.

표6. 발록사비르 감수성 저하와 관련된 약제 투여로 인한 산성중합효소(PA)의 아미노산 치환

소아를 대상으로 진행한 3상 임상 시험(CP40563)에서 PA/I38X 치환은 19.3%(11/57) 관찰되었다. 이 약 투여군에서 관찰된 PA/I38X 치환은 노출 후 예방요법 임상시험(1719T0834)에서 2.7%(10/374)이었다.

치료 이전에 얻은 호흡기 검체에서 확인된 바이러스 중 발록사비르에 감수성 저하를 보이는 약제 투여 관련 치환체는 임상시험에서 관찰된 바 없다. 처방의는 이 약 투여 여부를 결정할 때, 인플루엔자 바이러스의 약물 감수성 양상 및 치료 효과와 관련한 현재 가능한 정보를 고려하여야 한다.

교차 내성: 약물간 다른 바이러스 단백질을 표적으로 하기 때문에, 발록사비르와 뉴라미니다아제 억제제 혹은 발록사비르와 M2 양성자 펌프 억제제(아만타딘 계열)사이의 교차 내성은 예상되지 않는다. 발록사비르는 뉴라미니다아제 H275Y 치환을 보이는 A/H1N1과 A/H5N1 바이러스, 뉴라미니다아제 E119V와 R292K 치환을 보이는 A/H3N2 바이러스, 뉴라미니다아제 R292K 치환을 보이는 A/H7N9 바이러스, R152K와 D198E 치환을 보유한 B형 바이러스를 포함한 뉴라미니다아제 억제제에 내성을 가진 바이러스에 유효하다.

뉴라미니다아제 억제제인 오셀타미비르 역시 발록사비르에 저하된 감수성을 보이는 E23K 혹은 I38F/T PA 치환체를 가진 A/H1N1 바이러스, E23G/K, A37T, I38M/T 혹은 E199G PA 치환체를 가진 A/H3N2 바이러스 및 I38T PA치환체를 가진 B형 바이러스에 활성이 있다. 인플루엔자 바이러스는 발록사비르 감수성을 저하시키는 인플루엔자 바이러스의 PA 아미노산 치환체를 가질 수도 있고 동시에 뉴라미니다아제 억제제 혹은 M2 양성자 펌프 억제제의 내성 관련 치환체를 가질 수도 있다. 임상적으로 유의한 형질학적 교차내성은 밝혀진 바 없다.

4) 면역원성

면역 반응: 발록사비르 마르복실과 인플루엔자 백신간의 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 자연감염된 실험실 인플루엔자에 대한 연구에서 이 약은 감염에 대한 정상적 항체 반응에 지장을 주지 않았다.

(2) 약동학적 정보

1) 흡수: 이 약은 전구약물로 경구투여 시 활성대사체인 발록사비르로 전환된다. 이 약 80 mg의 단회 경구 투여 후 발록사비르의 최고 혈장 농도 도달까지의 시간(Tmax)은 공복 상태에서 약 4시간이었다. 이 약의 절대 생체이용률은 확립되지 않았다. 공복 및 식후(지방 150 kcal를 포함하여 약 400 ~ 500 kcal) 상태의 건강한 자원자에게 이 약을 투여하여 수행한 음식-영향 시험에서 발록사비르의 Cmax와 AUC가 식후 조건에서 각각 48%와 36% 감소한 것으로 나타났다. Tmax는 식후에도 변하지 않았다. 이 약을 음식과 함께 또는 공복에 투여한 인플루엔자 환자 대상의 임상시험에서, 임상적으로 연관된 유효성 차이는 관찰되지 않았다.

2) 분포: In vitro 시험에서, 인간 혈청 단백질(주로 알부민)에 대한 발록사비르의 결합률은 92.9% ~ 93.9%였다. 이 약 80 mg의 단회 경구 투여 후 발록사비르의 겉보기 분포 용적은 백인 시험대상자에서 약 1180L, 일본인 시험대상자에서 647L였다.

3) 대사 및 배설: In vitro 시험에서, 발록사비르 마르복실에서 발록사비르로의 전환에는 주로 위장관 내강, 장 상피 및 간의 아릴아세트아미드 디아세틸라제가 기여하며, 발록사비르는 주로 UGT1A3, 그리고 부차적으로 CYP3A4에 의해 대사되는 것으로 확인되었다. 14C 표지된 이 약 40 mg을 투여 한 인체 MS 연구결과를 확인해 보았을 때, 혈장 AUC에서 확인된 총 방사능의 82.2%가 발록사비르로서 검출되었다. 발록사비르 글루크로나이드(총 방사능에서 혈장 AUC의 16.4%)와 황산화 발록사비르(12aR, 5R, 11S) (총 방사능에서 혈장 AUC의 1.5%)도 혈장내에서 검출 되었고, 이는 발록사비르 마르복실이 에스터 가수분해를 통해 발록사비르로 대사되는 과정에서, 황산화 혹은 글루크로나이드 형태로도 전환되는 것을 보여준다. 발록사비르 마르복실과 발록사비르는 인체에서 주로 대변을 통해 배설되었다. 14C 표지된 발록사비르 마르복실 40 mg을 투여 하였을 때, 대변으로 배설되는 방사능은 총 방사능의 80.1%였고, 14.7%가 소변으로 배설 되었다. 투여량의 3.3%가 발록사비르 형태로 소변으로 배설 되었다.

4) 소실: 발록사비르 마르복실의 단회 경구 투여 후 발록사비르의 겉보기 말단 소실 반감기(t1/2,z)는 백인 시험대상자에서 79.1시간, 일본인 시험대상자에서 93.9시간이었다.

5) 이 약의 단회 경구 투여 후, 발록사비르는 40 mg ~ 80 mg 용량 범위 내 공복 상태에서 선형 약동학을 보였다.

6) 특정 집단에서의 약동학

① 소아

12세 미만의 일본인 소아환자(105명)를 대상으로 체중에 따라 10~40mg을 단회 경구투여하였을 때, 집단약동학 분석을 퉁해 얻어진 약동학 파라미터 추정치는 다국가 임상시험(CP40563)의 노출과 유사하였다.

표7. 만1세 이상 12세 미만 일본인 소아 환자에서 발록사비르의 약동학적 지표

	발록사비르마르복실 용량: 10mg	발록사비르마르복실 용량: 20mg	발록사비르마르복실 용량: 40mg
AUCinf(ng.h/mL)	3630 (1420-8030)	5120 (1260-10600)	7190 (5290-10500)
Cmax(ng/mL)	58.8 (27.6-109)	77.3 (26.8-141)	98.3 (59.2-163)

평균(최소값-최대값)

10mg, 20mg 및 40mg 정제로 시험한 자료

② 고령자: 만 65세 이상 환자로부터 수집된 약동학 자료에서 발록사비르에 대한 약물 노출은 만 12세 이상 만 64세 이하 환자의 경우와 유사한 것으로 나타났다.

③ 신장애 환자:  발록사비르 마르복실 또는 발록사비르의 약동학에 대한 신장애의 영향은 평가되지 않았다. 신장애는  발록사비르 마르복실 또는 발록사비르의 소실을 변화시키지 않을 것으로 예상된다. 신장 배설은  발록사비르 마르복실 또는 발록사비르의 주요 소실 경로는 아니다. 집단 약동학 분석에서 크레아티닌 청소율(CrCl) 50mL/min 이상인 환자에서 신기능은 발록사비르의 약동학에 임상적 의미있는 영향을 미치지 않았다. 중증 신장애 환자에서 이 약 또는 이 약의 활성대사체(발록사비르)에 대한 약동학은 평가되지 않았다.

④ 간장애 환자: 중등도 간장애(Child-Pugh class B) 환자에서 건강한 대조군 대비 발록사비르의 Cmax 및 AUC 기하평균비(90% 신뢰구간)는 각각 0.80(0.50 ~ 1.28) 및 1.12(0.78 ~ 1.61)이었다. 간 기능이 정상인 대조군 대비 중등도 간장애(Child-Pugh class B) 환자에서 임상적으로 의미있는 발록사비르의 약동학적 차이가 관찰되지 않았으므로, 경증 또는 중등도 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에서의 약동학은 평가되지 않았다.

⑤ 체중: 집단 약동학 분석에 기초하여, 체중은 유의한 공변량인 것으로 확인되었다. 따라서 성인과 소아 모두에서 체중에 따라 용량을 조절해야 한다. 성인과 청소년에서의 용량은 체중 40 kg 이상 80 kg미만 시험대상자의 경우 40 mg, 80 kg이상인 시험대상자의 경우 80 mg이다. 만 1세 이상 만 12세 미만 소아에서의 치료요법의 용량은 체중 10kg 이상 20kg 미만인 경우 10mg, 체중 20kg 이상 40 kg 미만인 경우  20mg, 체중 40 kg 이상인 경우 40 mg이다 (‘용법용량’ 참조).

⑥ 성별: 집단 약동학 분석에서, 발록사비르의 약동학에 대한 임상적으로 의미있는 성별의 영향은 확인되지 않았다.

⑦ 인종: 집단 약동학 분석에서 인종은 체중과 함께 발록사비르의 CL/F에 대한 공변량인 것으로 확인되었으나 권장용량으로 투여 시 임상적으로 의미있는 영향은 아니었다.

⑧ 연령: 만1세에서 만 64세를 대상으로 한 발록사비르 마르복실 임상 연구로부터의 혈장 발록사비르 농도를 이용한 집단 약동학 분석에서 나이는 유의한 공변량이 아닌 것으로 확인되었다.

⑨ 인플루엔자 관련 합병증 발생 위험이 높은 환자: 664 명의 고위험 환자와 1131 명의 기타 질환이 없는건강한 환자를 포함한 집단 약동학 분석에서발록사비르의 약동학을 평가했다. 고위험 인자는 소아 및성인 환자에서 발록사비르의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

(3) 임상시험 정보

1) 인플루엔자 감염증의 치료

① 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년 환자

- 1601T0831시험

이 시험은 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년 환자(연령 만 12세 이상 64세 이하, 체중 40kg 이상)를  대상으로 위약 또는 오셀타미비르와 비교한 이 약의 단회 경구 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 위약 및 활성 대조 임상시험이다.

총 1436명의 환자가 2016~2017년 북반구 인플루엔자 시즌에 무작위 배정되어 투여를 받았다. 환자들은 체중(각각 80kg 미만 또는 80kg 이상)에 따라 이 약 40 mg 또는 80 mg, 위약 또는 5일간 오셀타미비르 75 mg 1일 2회(연령이 20세 초과인 경우) 투여에 무작위 배정되었다. 환자는 액와 체온 38℃ 이상이고 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 호흡기 증상(기침, 인후통, 또는 코막힘) 및 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 전신 증상(두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증, 또는 피로)이 있었으며 인플루엔자 증상 발현 48시간 이내 치료받았다. 무작위 배정된 환자의 연령 중앙값은 34세(범위 만 12~64세)였고 만 20세 이하는 11%였으며 78%가 아시아인이었고, 남성은 54%, 여성은 46%였다. 유효성 분석은 무작위 배정된 1436명 중 RT-PCR로 인플루엔자 바이러스 감염 확진된 환자 1062명을 대상으로 수행되었다(이 약 투여군 455명, 위약 투여군 230명, 오셀타미비르 투여군 377명). 유효성 분석군에서 A/H3 아형은 90%, B형은 9%, A/H1N1 아형은 2%였다. 1차 유효성 평가변수는 7가지 증상(기침, 인후통, 코막힘, 두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증 또는 피로) 해소까지의 시간이었다. 1차 유효성 평가 결과 이 약은 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다(표8 참조).

표 8. 기타 질환이 없는 건강한 환자에서 증상 해소까지의 시간(이 약 vs 위약)

만 20세 이상 환자에서 이 약 투여군을 오셀타미비르군과 비교했을 때는 증상 해소까지의 시간에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 53.5시간 vs 53.8시간) (표 9 참조).

표 9. 기타 질환이 없는 건강한 환자(≥ 만 20세)에서 증상 해소까지의 시간(이 약 vs 오셀타미비르)

2차 유효성 평가 변수는 발열 완화 시간 및 바이러스의 방출 중단 까지의 시간(배앙 기반 평가, 바이러스 역가로 확인)이다.

발열 완화

이 시험에서 이 약 투여군이 위약 투여군보다 발열이 더 빨리 완화되었다. 발열 완화까지 걸리는 시간은 이 약 투여군이 24.5시간(95% CI: 22.6, 26.6), 위약 투여군이 42.0시간(95% CI: 37.4, 44.6)이었다. 이 약 투여군과 오셀타미비르 투여군에서의 차이는 관찰되지 않았다.

항바이러스 효과

이 약을 투여한 환자에서 위약 대비 더 빠른 바이러스 역가 감소를 보였다. 바이러스 역가로 확인한 바이러스 방출 중단까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군이 24.0시간(95% CI: 24.0, 48.0), 위약군이 72.0시간(95% CI: 72.0, 96.0), 오셀타미비르군이 96.0시간(95% CI: 96.0, 96.0) 이었다.

② 기타 질환이 없는 건강한 만 1세 이상 만 12세 미만의 소아 환자

- CP40563 시험:

이 시험은 인플루엔자 유사 증상을 보이는 기타 질환이 없는 건강한 소아 환자(만1 이상 12 세 미만)를 대상으로 오셀타미비르 대비 이 약 단회 경구 투여의 안전성, 유효성 및 약동학을 평가하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 활성 대조 임상시험이다.

총 173명의 환자가  발록사비르 마르복실 경구 단회 투여군(체중에 따라 20kg 미만 환자의 경우 2mg/kg, 20kg 이상 환자의 경우 40mg 투여) 또는 오셀타미비르(체중에 따른 용량) 5일간 경구 투여군에 2:1의 비율로 무작위 배정되었다. 인플루엔자 관련 합병증 발생 위험이 높은 환자(14% (25 명/173 명))는연구에 포함되었다.

이 연구에서 우세한 인플루엔자 바이러스는 A/H3 아형이었다. 1차 목표는 발록사비르 마르복실 단회 투여와 5일 동안 매일 2회 투여한 오셀타미비르의 안전성을 비교하는 것이었다(사용상의 주의사항 3. 이상반응 ① 인플루엔자 감염증의 치료 참조). 2차 목표는 인플루엔자 징후와 증상(기침과 코 증상, 정상적인 건강과 활동으로 회복되는 데 걸리는 시간, 발열 기간)을 완화하는 데 걸리는 시간을 포함하여, 유효성 평가 시점에서 발록사비르 마르복실과 오셀타미비르의 효능을 비교하는 것이었다.

인플루엔자 징후와 증상을 완화하는 시간은 두 치료 그룹 간에 비교 가능했다(표 10 참조).

표10. 인플루엔자 징후와 증상을 완화하기까지의 시간

발열 지속시간

이 약 투여군의 발열 지속시간은 41.2시간(95% CI: 24.5, 45,7)이고 오셀타미비르 투여군은 46.8시간(95% CI: 30.0, 53.5)이었다.

항바이러스 효과

이 약으로 치료받은 환자에서 더 빠른 바이러스 역가 감소를 보였다. 바이러스 역가로 확인한 바이러스 방출 중단까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군이 24.2시간(95% CI: 23.5, 24.6, N=67), 오셀타미비르군이 75.8시간(95% CI: 68.9, 97.8, N=37)이었다.

③ 고위험군 환자

- 1602T0832 시험

이 시험은 인플루엔자에 감염된 성인 및 만 12 세 이상 청소년, 및 인플루엔자 관련 합병증(예: 천식 또는 만성 폐질환, 내분비장애, 심장 질환, 연령 만 65세 이상, 대사장애, 병적 비만) 위험이 높은 인플루엔자 바이러스 감염 성인 및 청소년 시험대상자(연령 만 12 세 이상, 체중 40kg 이상)를 대상으로 위약 또는 오셀타미비르 대비 이 약 단회 경구 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 위약 및 활성 대조 임상시험이다.

총 2182명의 환자가 체중에 따라 이 약 40 mg 또는 80 mg(체중 40이상  80 kg미만인 환자의 경우 40 mg, 체중 80 kg 이상인 환자의 경우 80 mg 투여)) 경구 단회 투여, 오셀타미비르 75 mg 5일간 1일 2회 투여, 또는 위약 투여에 무작위 배정되었다. 환자는 액와 체온 38℃ 이상이고, 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 호흡기 증상(기침, 인후통, 또는 코막힘) 및 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 전신 증상(두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증, 또는 피로)가 있었으며, 인플루엔자 증상 발현 48시간 이내 치료받았다. 무작위 배정된 환자의 연령 중앙값은 52세(범위 만 12~93세)였고 만 18세 이하는 3%였으며 28%가 아시아인이었고, 남성은 43%, 여성은 57%였다. 유효성 분석은 무작위 배정된 2182명 중 RT-PCR로 인플루엔자 바이러스 감염 확진된 환자 1158명을 대상으로 수행되었다(이 약 투여군 385명, 위약 투여군 385명, 오셀타미비르 투여군 388명). 유효성 분석군에서 A/H3 아형은 50%, B형은 43%, A/H1N1 아형은 7%였다. 1차 유효성 평가변수는 7가지 증상(기침, 인후통, 코막힘, 두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증 또는 피로) 개선(새로운 증상의 해소, 인플루엔자 바이러스 감염으로 악화된 기존 증상의 개선)까지의 시간이었다. 1차 유효성 평가 결과 이 약은 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다(표11 참조).

표 11. 인플루엔자 증상 개선까지의 시간(이 약 vs 위약)

이 약을 오셀타미비르군과 비교했을 때, 증상 개선까지의 시간에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 73.2시간 vs 81.0시간) (표 12 참조).

표 12. 인플루엔자 증상 개선까지의 시간(이 약 vs 오셀타미비르)

바이러스 아형

A/H3아형 바이러스(우세종)에 감염된 환자에서 이 약 투여군은 위약군에 비해 인플루엔자 증상 개선까지의 시간 중앙값이 짧았고, 오셀타미비르군에 비해서는 짧지 않았다(표12참조). B아형 바이러스에 감염된 환자의 하위 그룹에서, 이 약 투여군은 위약군과 오셀타미비르군에 비해 인플루엔자 증상의 개선까지의 시간 중앙값이 더 짧았다(표13참조).

표13. 바이러스 아형에 따라 인플루엔자 증상 개선까지의 시간

발열 완화

약물 투여 연구에서, 발열 환자의 비율은 이 약 투여군에서 위약군 보다 더 빠르게 감소했다.  발열 완화까지의 평균 시간은 이 약 투여군에서 30.8 시간(95% CI: 28.2, 35.4)이었고 위약군에서 50.7시간(95% CI: 44.6, 58.8)이었다.이 약 투여군과 오셀타미비르군 사이에서 명확한 차이는 관찰되지 않았다.

인플루엔자 관련 합병증의 발생

인플루엔자 관련 합병증(사망, 입원, 부비동염, 중이염, 기관지염, 폐렴)의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 2.8%(11/388명)이었고, 위약군에서 10.4%(40/386 명), 오셀타미비르군에서는 4.6 %(18/389 명)이었다. 위약군에 비해 이 약 투여군에서 인플루엔자 관련 합병증의 전체 발생률이 낮은 것은 기관지염(각각 1.8%, 6.0%) 및 부비동염(각각 0.3%, 2.1%)의 낮은 발생률에 대부분 기인한다.

인플루엔자 감염에 따른 이차 감염으로 전신 항생제를 필요로 하는 환자의 비율은 이 약 투여군에서 3.4%로 위약군 7.5%에 비해 낮았으며, 이들 두 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의하였다(p=0.0112). 이 약 투여군에서 전신 항생제를 필요로 하는 환자의 비율은   오셀타미비르군에서의 비율(3.9%)과 유사하였다.

항바이러스 효과

이 약을 투여받은 인플루엔자 합병증 위험이 높은 환자는 바이러스 역가가 급격히 감소하고, 바이러스 방출 중단 까지의 시간이 유의하게 단축되는 것으로 나타났다. 바이러스 역가로 확인한 바이러스 방출 중단까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군에서 48시간 대비 위약군 및 오셀타미 비르군에서 96 시간이었다.

2) 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방

- 1719T0834 시험

이 시험은 위약대조, 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 3상 임상 시험으로 인플루엔자 감염 환자의 동거인을 대상으로 이 약의 단회 경구 투여가 위약 대비 인플루엔자 감염 예방에 미치는 효과를 평가하기 위해 디자인되었다. 인플루엔자 감염 지표 환자들은 증상이 발현된지 48시간 이하 이어야 하며, 시험 대상자는 지표 환자와의 거주 시간이 48시간을 초과 하여야 한다.

총 749명의 환자를 대상으로 시험 첫 날 무작위로 이 약을 체중과 나이에 따라 단회 투여 또는 위약을 투여하였다. 만 12세 이상의 환자의 경우 체중에 따라 40mg 또는 80mg을 투여하였다(체중 40kg 이상 80 kg 미만 환자의 경우 40 mg, 체중 80 kg 이상 환자의 경우 80 mg 투여). 만 12세 미만 환자의 경우 체중에 따라 투여하였다. 이 시험에 참여한 감염 지표 환자(인플루엔자 감염 환자와 동거인)에서 관찰된 인플루엔자 바이러스 종은 A/H3NX(48.4~48.8%), A/H1N1pdm (47.1~48.0%), B(0.5~0.8%) 순으로 우세하였다.

일차 유효성 평가변수는 접촉 대상자 중 1일부터 10일 사이 인플루엔자 바이러스에 감염되어 발열과 최소 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 환자의 비율이다. 인플루엔자 바이러스 감염 여부는 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 통해 확인되며, 발열은 액와 체온 37.5°C 이상, 호흡기 증상은 대상자가 일상에서 평가하였을 때 중등도 내지 중증의 기침 혹은 콧물, 코막힘으로 정의 된다.

그 결과, 위약군 13.6%, 이 약 투여군 1.9%로 통계적으로 유의한 인플루엔자 확진 비율 감소를 보였다 (표14참조).

표14. 인플루엔자 바이러스에 감염된, 발열 그리고 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자의 비율 (이 약 vs 위약)

대상 연령별 노출 후 인플루엔자 예방

연령별 1차 평가변수의 하위그룹 분석 결과, 1일부터 10일까지 증상이 있는 인플루엔자 감염(RT-PCR 양성) 피험자의 비율은 발록사비르 마르복실 투여군이 위약 투여군보다 만 12세 미만의 환자(각각 4.2%, 15.5%, 조정된 위험비: 0.27[95% CI: 0.08, 0.90]) 및 만 12세 이상의 환자(각각 1.3%, 13.2%, 조정된 위험비: 0.10 [95% CI: 0.04, 0.28])에서 낮았다.

(4) 독성시험 정보

1) 발암성: 이 약에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다

2) 유전 독성: 발록사비르 마르복실 전구체 및 그활성대사체인 발록사비르는 박테리아 복귀 돌연변이시험, 배양한 포유류 세포를 이용한 소핵 시험에서음성이었으며, 발록사비르 마르복실은in vivo 설치류소핵 시험에서 음성이었다.

3) 수태능 장애: 발록사비르 마르복실은 AUC0-24hr 기준인체 노출량의 5 배에 해당하는 최대 1000 mg/kg/day 용량으로 수컷 및 암컷 랫드에 경구로 투여했을 때수태능에 영향을 미치지 않았다.

4) 생식 독성: 발록사비르 마르복실은 랫드나 토끼에서기형을 유발하지 않았다. 임신 제 6 일부터 17 일까지매일 투여한 랫드 대상의 발록사비르 마르복실에 대한경구 배태아 발생 시험에서 AUC0-24hr 기준 인체 노출량의5 배에 해당하는 시험한 최고 용량인 1000 mg/kg/day 까지 모체 또는 태아 독성에 대한 징후가나타나지 않았다.

토끼에서, 1000 mg/kg/day 용량(AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 14배와 동등) 수준은 모체 독성을 유발하여 19마리 중 2마리에서 유산을 초래했으며, 골격 변이(경추 늑골)가 있는 태아 발생률을 증가시켰으나 기형은 유발하지 않았다. 이러한 사소한 골격 변이는 인접 경추 돌기 성장 중 재흡수된다. 토끼에서 100 mg/kg/day 용량(AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 6배와 동등)에서 유해한 영향을 보이지 않았다.

랫드 대상 출생 전후 시험에서 모체 AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 5배에 해당하는 시험한 최고 용량인 1000 mg/kg/day까지 어미와 새끼에서 약물과 관련한 유해 소견이 나타나지 않았다.

<현탁용과립>

1. 경고

1) 이 약은 인플루엔자 예방접종을 대신할 수 없다. 이 약의 사용과 매년의 인플루엔자 예방접종 간에는 어떤 상관관계도 없다.

2) 인플루엔자 A, B 이외 감염 치료에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 대한 과민반응환자(3. 이상반응의 3)시판후 조사 항 참조).

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스불내성(galactoseintolerance), Lapp유당분해효소결핍증(Lapplactasedeficiency) 또는 포도당-갈락토오스흡수장애(glucose-galactosemalabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 이 약의 전체적인 안전성은 19개 임상시험에서 이 약을 투여받은 2598명의 시험대상자에 대한 자료에 근거한다. 시험대상자 중 성인 및 청소년은 2272명, 만 12세 미만 소아는 326명이었다.

① 인플루엔자 감염증의 치료

총 1640명의 환자가 이 약을 투여받은 성인 및 청소년에 대한 3개의 위약 대조 임상시험(1518T0821, 1601T0831, 1602T0832 연구)을 통합한 자료에서 약물 이상 반응이 발견되지 않았다. 이는 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년, 인플루엔자와 관련된 합병증을 일으킬 위험이 높은 환자(예: 고령자, 만성 심장 또는 호흡기 질환 환자)를 포함한다. 1334명(81.3%)은 18세 이상~64세 이하 성인, 209명(12.7%)은 65세 이상 성인, 97명(5.9%)은 청소년(12세 이상~18세 미만)이었다. 이 중 1440명은 이 약 40mg 및 80mg 을 투여 받았고 각각 100 명의 환자가 10mg 또는 20mg을 투여 받았다. 고위험 환자에서의 안전성은 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년에서의 안전성과 유사하였다.

이 약 권장 용량을 투여 받은 총 115명의 만 1세 이상 만 12세 미만 소아 환자에 대한 1개의 활성 대조, 이중 눈가림 연구(CP40563)에서 약물이상반응은 발견되지 않았다.

인플루엔자 합병증 발생 위험이 높은 만 1 세 이상 만12 세 미만 환자에 대한 안전성 데이터는 제한적이다

② 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방

이 약 권장 용량을 투여 받은 총 374명의 성인 및 소아 환자에 대한 위약 대조 임상시험(1719T0834)에서 약물이상반응은 관찰되지 않았다.(14.전문가를 위한 정보의 (3)임상시험정보의 ‘인플루엔자 감염증의 예방’ 항 참조)

2) 다양한 조건에서 임상시험이 수행되었으므로, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율을 다른 약의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제 투약 시 발생하는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

① 인플루엔자 감염증의 치료

이 약의 전체적인 안전성은 3개의 위약대조 임상시험에서, 이 약을 투여받은 1,334(81%)명의 18세에서 64세의 환자와 209(13%)명의 65세 이상 환자, 97(6%)명의 청소년(12세 -17세)을 포함한 총 1,640명의 시험대상자에 대한 자료에 근거한다. 이 연구는 910명의 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년 환자와 730명의 인플루엔자 합병증을 일으킬 위험이 있는 환자를 포함하고 있으며, 이 중 1,440명의 환자가 권장 용량을 투여 받았다.

아래 표는 세 건의 임상에서 권장 용량을 투여받은 성인과 청소년 시험대상자에서 인과관계와 무관하게 최소한 1% 이상 관찰된 흔한 이상반응을 나타낸다.

표3. 급성 인플루엔자 감염 시 이 약을 투여받은 환자에서 1% 이상 관찰된 이상반응의 발생률

② 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방

위약 대조 임상에서 이 약의 안전성은 총 374명의 조플루자를 투여받은 시험대상자의 데이터를 통해 평가되었으며, 그 중 303명이 성인 및 12세 이상의 청소년이었고 이 중 8명(3%)이 65세 이상의 고령자, 12명(4%)이 12세에서 17세 사이의 청소년이었다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 비인두염이었으며, 이 약 투여군에서 6%, 위약 투여군에서 7%가 보고되었다.

표 4.T0834 입상에서 5% 이상 관찰된 이상반응의 발생률

표 5. T0834 임상에서 12세 이상 시험 대상자에 있어 5% 이상 관찰된 이상반응의 발생률

3)시판 후 조사

아래 이상반응은 이 약의 시판 후 조사에서 발견된 사항이다. 이 이상반응은 특정할 수 없는 집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 이 약 노출과의 관계나 빈도에 대해서 판단하는 것은 불가능 하다.

전신 반응: 얼굴, 눈꺼풀 및 혀의 부종, 발음 곤란, 혈관부종, 아나필락시스 반응, 아나필락시스 쇽, 아나필락시스양 반응

피부 및 피하조직 장애: 발진, 두드러기, 다형홍반

위장관계 장애: 구토, 혈리, 혈변, 대장염

정신신경계: 섬망, 이상행동, 환각

4. 일반적 주의

1) 처방의는 이 약의 사용을 결정할 때 인플루엔자 약물 감수성 양상 및 치료효과에 대한 가용한 정보를 고려해야 한다(14. 전문가를 위한 정보 (1)약리작용 및 (3)임상시험 정보항 참조).

2) 중증 세균 감염은 인플루엔자 유사 증상으로 시작될 수 있으며 인플루엔자와 동반할 수 있으며 또는 인플루엔자가 진행되는 동안 합병증으로 발생할 수 있다. 이 약은 이런 합병증을 예방할 수 없다. 처방의는 이차 세균 감염에 적절히 조치를 취하고 치료해야 한다.

3) 항인플루엔자 바이러스 약물의 경우, 인과관계는 불명확하지만 투약 후에 이상행동 등의 정신신경증세를 발생한 사례가 보고되고 있다. 소아·청소년에 대해서는 이상행동에 의한 추락 등 만일의 사고를 방지하기 위해 예방적인 대응으로서 본제에 의한 치료가 개시된 후에는 ①이상행동 발생의 염려가 있을 경우, ②자택에서 요양을 할 경우에는 적어도 2일간은 소아·청소년이 혼자가 되지 않도록 환자·가족에게 설명할 것. 또한, 인플루엔자 뇌증 등에 있어서도 같은 증세가 나타난다는 보고가 있으므로, 상기와 같은 설명을 하여야 한다.

4) 증상 발현으로부터 48시간 경과 후 투여를 시작한 환자에 대한 안전성 및 유효성은 입증되지 않았다.

5) 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향은 연구되지 않았다.

5. 상호작용

1) 다원자가 양이온을 함유한 약물은 이 약의 혈중 농도를 감소시킬 수 있어 이 약의 치료효과가 감소될 수 있다. 다원자가 양이온을 함유한 완하제, 제산제 또는 철, 아연, 셀레늄, 칼슘, 마그네슘을 함유한 경구 보조제는 이 약과 함께 복용하면 안 된다.

2) 이 약과 약독화 생백신 또는 불활화 백신을 함께 사용했을 때의 영향은 평가된 바 없다. 약독화 생백신과 항바이러스 약물의 병용은 백신의 효과를 감소시킬 수 있다.

3) 발록사비르 마르복실 또는 활성대사체(발록사비르)에 대한 다른 약물의 영향:

① P-gp의 억제제인 이트라코나졸은 발록사비르의 Cmax 및 AUC0-inf 을 각각 1.33배, 1.23배 증가시켰으며 이는 임상적으로 의미있는 변화는 아니었다.

② UGT 효소의 억제제인 프로베네시드는 발록사비르의 Cmax 및 AUC0-inf 을 각각 21%, 25% 감소시켰으며 이는 임상적으로 의미있는 변화는 아니었다.

4) 다른 약물에 대한 발록사비르 마르복실 또는 활성대사체(발록사비르)의 영향:

① 임상적으로 관련있는 농도의 in vitro 연구에서 이 약, 활성대사체(발록사비르)는 다음의 CYP 또는 UGT 계열의 동질 효소를 억제하지 않았다: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15). 임상적으로 관련 있는 농도의 in vitro 연구에서 이 약 및 발록사비르는 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4에 대한 의미있는 유도를 야기하지 않았다. 임상적으로 관련 있는 농도의 in vitro 수송체 연구에서 이 약 및 발록사비르는 유출 수송체(P-gp)를 억제하였다. 이 약은 아니지만 발록사비르는 BCRP를 억제하였다.

② 약한 in vitro 억제 가능성에도 불구하고 in vitro 수송체 연구에 근거했을 때 발록사비르와 이 수송체의 기질인 약물간 관련있는 약동학적 상호작용이 없기 때문에 발록사비르는 OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K의 in vitro 억제제로 예상되지 않는다.

③ 발록사비르 마르복실의 단회 용량 40mg은 CYP3A4의 기질인 미다졸람의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이는 발록사비르 마르복실 또는 발록사비르가 CYP3A의 기질인 병용 약물의 약동학에 영향을 미치지 않을 것임을 시사한다.

④ 발록사비르 마르복실의 단회 용량 80mg은 P-gp의 기질인 디곡신의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이는 발록사비르 마르복실 또는 발록사비르가 P-gp의 기질인 병용 약물의 약동학에 영향을 미치지 않을 것임을 시사한다.

⑤ 발록사비르 마르복실의 단회 용량 80mg은 BCRP의 기질인 로수바스타틴의 Cmax 및 AUC0-inf 를 각각 18%, 17% 감소시켰으며 이는 임상적으로 의미있는 변화는 아니었다. 발록사비르 마르복실 또는 발록사비르는 BCRP의 기질인 병용 약물의 약동학에 영향을 미치지 않을 것이라 예상된다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약을 사용한 동물 연구에서 생식능에 대한 영향은 나타나지 않았다(14. 전문가를 위한 정보의 ‘(4)독성시험 정보’ 중 ‘3)수태능 장애’ 항 참조).

2) 임부에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 없다. 임부에 대한 이 약의 잠재적인 위험은 알려지지 않았다. 잠재적 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하지 않으면 이 약은 임신 중에 투여하지 않는다.

3) 이 약은 랫드 또는 토끼에서 기형을 야기하기 않았다. 임신한 토끼에게 이 약의 고용량으로 투여했을 때 유산을 야기한 모체 독성 및 기형은 아니지만 작은 골격계 이상 발생률이 증가하였다. 랫드에서는 이와 같은 영향이 발견되지 않았다(14.전문가를 위한 정보의 ‘(4)독성시험 정보’ 항 참조).

4) 분만 중 이 약의 안전한 사용은 확립되지 않았다.

5) 발록사비르 마르복실 및 활성 대사체 발록사비르가 모유로 분비되는지는 알려지지 않았다. 1mg/kg 투여했을 때 발록사비르 마르복실 또는 대사체가 수유기 랫드의 유즙으로 분비되었다. 따라서 이 약의 수유부에 대한 이익과 유아에 대한 잠재적 위험을 고려해서 수유를 중단할지 또는 이 약을 투여할지 여부를 결정해야 한다.

7. 소아에 대한 투여

만 12세 이상 체중이 40kg 이상인 청소년 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 기타 질환이 없는 만 12세~17세(체중≥40kg) 환자 117명(이 약 76명, 위약 41명)과 인플루엔자 관련 합병증 위험이 높은 만 12~17세(체중≥40kg) 환자 38명(이 약 21명, 위약 17명)에서 평가되었다.

또한 만 12세 이상 청소년에 대한 인플루엔자 감염증의 예방 효과는 1 건의 임상시험(1719T0834)에서 평가되었다. 만 12세 이상 청소년 환자에서 보고된 이상반응은 성인에서와 유사하였다.

만 1세 이상 만 12세 미만 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은  2 건의 임상시험(CP40563, 1719T0834)에서 확립되었다. 소아에서의 안전성 및 유효성은 성인에서 관찰된 결과와 일치하였다 (14.전문가를 위한 정보의 ‘(2)약동학적 정보’ 중 ‘6)특정 집단에서의 약동학’의 ‘소아’ 항 참조).

만 1세 미만 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 만 1세 이상 환자의 투여는 ‘용법용량’을 참조한다.

8. 고령자에 대한 투여

인플루엔자 관련 합병증 위험이 높은 환자 대상 임상시험에서 대상자의 약 29%가 만 65세 이상 환자였다. 고령자에서의 안전성 프로파일은 오심을 제외하고 전체 집단과 유사하였다. 오심의 경우 만 65세 이상 고령자에서 6%로 만18~<65세 환자(1%)에서 보다 높았다(사용상의 주의사항3. 이상반응 및 14. 전문가를 위한 정보의 ‘(2)약동학적 정보’ 중 ‘6)특정 집단에서의 약동학’의 ‘②고령자’ 항 참조).

9. 신장애 환자에 대한 투여

신기능 장애 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다(14. 전문가를 위한 정보의 ‘(2)약동학적 정보’ 중 ‘6)특정 집단에서의 약동학’의 ‘③신장애 환자’ 항 참조).

10. 간장애 환자에 대한 투여

중증 간기능 장애 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다(14. 전문가를 위한 정보의 ‘(2)약동학적 정보’ 중 ‘6)특정 집단에서의 약동학’의 ‘④간장애 환자’ 항 참조).

11. 과량투여시의 처치

1) 임상 및 시판 후 연구에서 이 약의 과량투여 사례가 보고되었으나, 대부분의 사례에서 이상반응이 관찰되지 않았다. 일부 제한된 사례에서 이상반응이 관찰되었으나 과량투여에 의한 증상이라고 결정하기에는 정보가 부족하였다.

2) 이 약에 대해 알려진 특별한 해독제는 없다. 과량투여 시 환자의 징후 및 증상에 근거하여 표준 치료를 시작해야 한다. 발록사비르는 혈청 단백 결합률이 높기 때문에 투석으로 의미있게 제거될 가능성은 낮다.

12. 적용상의 주의

1) 이 약이 피부에 닿지 않게 한다. 이 약이 피부에 닿았을 경우 물로 씻어낸다.

2) 이 약 현탁액(2mg/mL)은 다음과 같이 조제하여 투여한다.

① 현탁용 과립이 잘 풀어지도록 용기 바닥을 가볍게 두드린다.

② 계량컵을 사용하여 음용수 20 mL를 넣는다.

③ 과립이 고르게 분포할 수 있도록 소용돌이 모양으로 섞은 후 복용하며, 흔들지 않는다.

④ 음식물 또는 다른 약물과 혼합하여 복용하지 않는다.

3) 의약품의 환경 노출을 최소화하여야 한다. 의약품은 폐수를 통해 버리지 않아야 하며, 가정 폐기물을 통한 폐기를 피해야 한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 이 약 현탁용 과립의 경우 현탁액 조제 후 즉시 투여되는 것이 권장되며, 상온(30°C 이하)에서 2시간을 초과하여 보관하면 안된다. 조제 후 2시간 이내에 사용되지 않은 현탁액은 폐기한다.

13. 전문가를 위한 정보

(1) 약리작용

1) 이 약은 전구약물로 가수분해를 통해 항인플루엔자 활성을 발휘하는 활성 대사물 발록사비르로 전환된다. 발록사비르는 바이러스 RNA 중합효소 복합체의 산성중합효소(PA) 소단위 내 인플루엔자 바이러스 특이 효소인 캡(cap) 의존성 엔도뉴클레아제(CEN)에 작용하여 인플루엔자 바이러스 게놈의 전사를 억제함으로써 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제한다. 효소 억제 분석에서 발록사비르의 50% 억제 농도(IC50)는 인플루엔자 A 바이러스의 경우 1.4 ~ 3.1 nmol/L, 인플루엔자 B 바이러스의 경우 4.5 ~ 8.9 nmol/L였다.

2) In vitro 및 In vivo 비임상시험에서 발록사비르는 인플루엔자 A와 B 바이러스에 대해 강력한 항바이러스 활성을 보였다. 인플루엔자 A 및 B 바이러스의 실험실 균주 및 임상 분리주에 대한 발록사비르의 항바이러스 활성을 MDCK 세포 배양 분석에서 확인하였다. 발록사비르의 50% 유효 농도(EC50) 중앙값은 아형 A/H1N1 균주에 대해 0.73 nmol/L(n=31; 범위: 0.20 ~ 1.85 nmol/L), 아형 A/H3N2 균주에 대해 0.83 nmol/L(n=33; 범위: 0.35 ~ 2.63 nmol/L), B형 균주에 대해 5.97 nmol/L(n=30; 범위: 2.67 ~ 14.23 nmol/L)이었다. MDCK 세포 기반 바이러스 역가 환원 분석에서, 발록사비르의 90% 유효 농도(EC90) 값은 아형 A/H1N1 및 A/H3N2 바이러스에 대해 0.46 ~ 0.98 nmol/L, 조류 아형 A/H5N1 및 A/H7N9 바이러스에 대해 0.80 ~ 3.16 nmol/L, B형 바이러스에 대해 2.21 ~ 6.48 nmol/L 범위 내였다. 세포 배양 연구에서의 항바이러스 활성과 사람에서의 임상적 반응 사이에서의 관계는 평가되지 않았다.

권장 용량보다 2배로 예상되는 용량에 노출되었을 때, 이 약은 QT 간격을 연장시키지 않았다.

3) 내성

세포 배양: 발록사비르 농도를 점진적으로 증가시키며 단계적 세포 배양을 통해 발록사비르에 감수성이 저하된 인플루엔자 A 바이러스를 분리 하였다. 인플루엔자 A 바이러스의 감수성 저하는 바이러스 RNA 중합효소 복합체의 산성중합효소(PA)단백질의 I38T (A/H1N1과 A/H3N2)과 E199G (A/H3N2) 아미노산 치환에 의해 나타났다.

임상 시험: 세포 배양에서 약제 투여와 관련하여 발록사비르의 감수성을 저하시키는 인플루엔자 A와 B 바이러스의 아미노산 치환이 임상시험에서도 관찰되었다(표 1). 임상 1, 2, 3 (1518T0821, 1601T0831, 1602T0832연구)에서 발록사비르 감수성을 저하시키는 전체 약제투여 관련 아미노산 치환 비율은 각각 2.7% (5/182), 11% (39/370) 및 5.5%(16/290) 이었다.

표6. 발록사비르 감수성 저하와 관련된 약제 투여로 인한 산성중합효소(PA)의 아미노산 치환

소아를 대상으로 진행한 3상 임상 시험(CP40563)에서 PA/I38X 치환은 19.3%(11/57) 관찰되었다. 이 약 투여군에서 관찰된 PA/I38X 치환은 노출 후 예방요법 임상시험(1719T0834)에서 2.7%(10/374)이었다.

치료 이전에 얻은 호흡기 검체에서 확인된 바이러스 중 발록사비르에 감수성 저하를 보이는 약제 투여 관련 치환체는 임상시험에서 관찰된 바 없다. 처방의는 이 약 투여 여부를 결정할 때, 인플루엔자 바이러스의 약물 감수성 양상 및 치료 효과와 관련한 현재 가능한 정보를 고려하여야 한다.

교차 내성: 약물간 다른 바이러스 단백질을 표적으로 하기 때문에, 발록사비르와 뉴라미니다아제 억제제 혹은 발록사비르와 M2 양성자 펌프 억제제(아만타딘 계열)사이의 교차 내성은 예상되지 않는다. 발록사비르는 뉴라미니다아제 H275Y 치환을 보이는 A/H1N1과 A/H5N1 바이러스, 뉴라미니다아제 E119V와 R292K 치환을 보이는 A/H3N2 바이러스, 뉴라미니다아제 R292K 치환을 보이는 A/H7N9 바이러스, R152K와 D198E 치환을 보유한 B형 바이러스를 포함한 뉴라미니다아제 억제제에 내성을 가진 바이러스에 유효하다.

뉴라미니다아제 억제제인 오셀타미비르 역시 발록사비르에 저하된 감수성을 보이는 E23K 혹은 I38F/T PA 치환체를 가진 A/H1N1 바이러스, E23G/K, A37T, I38M/T 혹은 E199G PA 치환체를 가진 A/H3N2 바이러스 및 I38T PA치환체를 가진 B형 바이러스에 활성이 있다. 인플루엔자 바이러스는 발록사비르 감수성을 저하시키는 인플루엔자 바이러스의 PA 아미노산 치환체를 가질 수도 있고 동시에 뉴라미니다아제 억제제 혹은 M2 양성자 펌프 억제제의 내성 관련 치환체를 가질 수도 있다. 임상적으로 유의한 형질학적 교차내성은 밝혀진 바 없다.

4) 면역원성

면역 반응: 발록사비르 마르복실과 인플루엔자 백신간의 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 자연감염된 실험실 인플루엔자에 대한 연구에서 이 약은 감염에 대한 정상적 항체 반응에 지장을 주지 않았다.

(2) 약동학적 정보

1) 흡수: 이 약은 전구약물로 경구투여 시 활성대사체인 발록사비르로 전환된다. 이 약 80 mg의 단회 경구 투여 후 발록사비르의 최고 혈장 농도 도달까지의 시간(Tmax)은 공복 상태에서 약 4시간이었다. 이 약의 절대 생체이용률은 확립되지 않았다. 공복 및 식후(지방 150 kcal를 포함하여 약 400 ~ 500 kcal) 상태의 건강한 자원자에게 이 약을 투여하여 수행한 음식-영향 시험에서 발록사비르의 Cmax와 AUC가 식후 조건에서 각각 48%와 36% 감소한 것으로 나타났다. Tmax는 식후에도 변하지 않았다. 이 약을 음식과 함께 또는 공복에 투여한 인플루엔자 환자 대상의 임상시험에서, 임상적으로 연관된 유효성 차이는 관찰되지 않았다.

2) 분포: In vitro 시험에서, 인간 혈청 단백질(주로 알부민)에 대한 발록사비르의 결합률은 92.9% ~ 93.9%였다. 이 약 80 mg의 단회 경구 투여 후 발록사비르의 겉보기 분포 용적은 백인 시험대상자에서 약 1180L, 일본인 시험대상자에서 647L였다.

3) 대사 및 배설: In vitro 시험에서, 발록사비르 마르복실에서 발록사비르로의 전환에는 주로 위장관 내강, 장 상피 및 간의 아릴아세트아미드 디아세틸라제가 기여하며, 발록사비르는 주로 UGT1A3, 그리고 부차적으로 CYP3A4에 의해 대사되는 것으로 확인되었다. 14C 표지된 이 약 40 mg을 투여 한 인체 MS 연구결과를 확인해 보았을 때, 혈장 AUC에서 확인된 총 방사능의 82.2%가 발록사비르로서 검출되었다. 발록사비르 글루크로나이드(총 방사능에서 혈장 AUC의 16.4%)와 황산화 발록사비르(12aR, 5R, 11S) (총 방사능에서 혈장 AUC의 1.5%)도 혈장내에서 검출 되었고, 이는 발록사비르 마르복실이 에스터 가수분해를 통해 발록사비르로 대사되는 과정에서, 황산화 혹은 글루크로나이드 형태로도 전환되는 것을 보여준다. 발록사비르 마르복실과 발록사비르는 인체에서 주로 대변을 통해 배설되었다. 14C 표지된 발록사비르 마르복실 40 mg을 투여 하였을 때, 대변으로 배설되는 방사능은 총 방사능의 80.1%였고, 14.7%가 소변으로 배설 되었다. 투여량의 3.3%가 발록사비르 형태로 소변으로 배설 되었다.

4) 소실: 발록사비르 마르복실의 단회 경구 투여 후 발록사비르의 겉보기 말단 소실 반감기(t1/2,z)는 백인 시험대상자에서 79.1시간, 일본인 시험대상자에서 93.9시간이었다.

5) 이 약의 단회 경구 투여 후, 발록사비르는 40 mg ~ 80 mg 용량 범위 내 공복 상태에서 선형 약동학을 보였다.

6) 특정 집단에서의 약동학

① 소아

12세 미만의 일본인 소아환자(105명)를 대상으로 체중에 따라 10~40mg을 단회 경구투여하였을 때, 집단약동학 분석을 퉁해 얻어진 약동학 파라미터 추정치는 다국가 임상시험(CP40563)의 노출과 유사하였다.

표7. 만1세 이상 12세 미만 일본인 소아 환자에서 발록사비르의 약동학적 지표

	발록사비르마르복실 용량: 10mg	발록사비르마르복실 용량: 20mg	발록사비르마르복실 용량: 40mg
AUCinf(ng.h/mL)	3630 (1420-8030)	5120 (1260-10600)	7190 (5290-10500)
Cmax(ng/mL)	58.8 (27.6-109)	77.3 (26.8-141)	98.3 (59.2-163)

평균(최소값-최대값)

10mg, 20mg 및 40mg 정제로 시험한 자료

② 고령자: 만 65세 이상 환자로부터 수집된 약동학 자료에서 발록사비르에 대한 약물 노출은 만 12세 이상 만 64세 이하 환자의 경우와 유사한 것으로 나타났다.

③ 신장애 환자:  발록사비르 마르복실 또는 발록사비르의 약동학에 대한 신장애의 영향은 평가되지 않았다. 신장애는  발록사비르 마르복실 또는 발록사비르의 소실을 변화시키지 않을 것으로 예상된다. 신장 배설은  발록사비르 마르복실 또는 발록사비르의 주요 소실 경로는 아니다. 집단 약동학 분석에서 크레아티닌 청소율(CrCl) 50mL/min 이상인 환자에서 신기능은 발록사비르의 약동학에 임상적 의미있는 영향을 미치지 않았다. 중증 신장애 환자에서 이 약 또는 이 약의 활성대사체(발록사비르)에 대한 약동학은 평가되지 않았다.

④ 간장애 환자: 중등도 간장애(Child-Pugh class B) 환자에서 건강한 대조군 대비 발록사비르의 Cmax 및 AUC 기하평균비(90% 신뢰구간)는 각각 0.80(0.50 ~ 1.28) 및 1.12(0.78 ~ 1.61)이었다. 간 기능이 정상인 대조군 대비 중등도 간장애(Child-Pugh class B) 환자에서 임상적으로 의미있는 발록사비르의 약동학적 차이가 관찰되지 않았으므로, 경증 또는 중등도 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에서의 약동학은 평가되지 않았다.

⑤ 체중: 집단 약동학 분석에 기초하여, 체중은 유의한 공변량인 것으로 확인되었다. 따라서 성인과 소아 모두에서 체중에 따라 용량을 조절해야 한다. 성인과 청소년에서의 용량은 체중 40 kg 이상 80 kg미만 시험대상자의 경우 40 mg, 80 kg이상인 시험대상자의 경우 80 mg이다. 만 1세 이상 만 12세 미만 소아에서의 치료요법의 용량은 체중 10kg 이상 20kg 미만인 경우 10mg, 체중 20kg 이상 40 kg 미만인 경우  20mg, 체중 40 kg 이상인 경우 40 mg이다 (‘용법용량’ 참조).

⑥ 성별: 집단 약동학 분석에서, 발록사비르의 약동학에 대한 임상적으로 의미있는 성별의 영향은 확인되지 않았다.

⑦ 인종: 집단 약동학 분석에서 인종은 체중과 함께 발록사비르의 CL/F에 대한 공변량인 것으로 확인되었으나 권장용량으로 투여 시 임상적으로 의미있는 영향은 아니었다.

⑧ 연령: 만1세에서 만 64세를 대상으로 한 발록사비르 마르복실 임상 연구로부터의 혈장 발록사비르 농도를 이용한 집단 약동학 분석에서 나이는 유의한 공변량이 아닌 것으로 확인되었다.

⑨ 인플루엔자 관련 합병증 발생 위험이 높은 환자: 664 명의 고위험 환자와 1131 명의 기타 질환이 없는건강한 환자를 포함한 집단 약동학 분석에서발록사비르의 약동학을 평가했다. 고위험 인자는 소아 및성인 환자에서 발록사비르의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

(3) 임상시험 정보

1) 인플루엔자 감염증의 치료

① 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년 환자

- 1601T0831시험

이 시험은 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년 환자(연령 만 12세 이상 64세 이하, 체중 40kg 이상)를  대상으로 위약 또는 오셀타미비르와 비교한 이 약의 단회 경구 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 위약 및 활성 대조 임상시험이다.

총 1436명의 환자가 2016~2017년 북반구 인플루엔자 시즌에 무작위 배정되어 투여를 받았다. 환자들은 체중(각각 80kg 미만 또는 80kg 이상)에 따라 이 약 40 mg 또는 80 mg, 위약 또는 5일간 오셀타미비르 75 mg 1일 2회(연령이 20세 초과인 경우) 투여에 무작위 배정되었다. 환자는 액와 체온 38℃ 이상이고 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 호흡기 증상(기침, 인후통, 또는 코막힘) 및 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 전신 증상(두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증, 또는 피로)이 있었으며 인플루엔자 증상 발현 48시간 이내 치료받았다. 무작위 배정된 환자의 연령 중앙값은 34세(범위 만 12~64세)였고 만 20세 이하는 11%였으며 78%가 아시아인이었고, 남성은 54%, 여성은 46%였다. 유효성 분석은 무작위 배정된 1436명 중 RT-PCR로 인플루엔자 바이러스 감염 확진된 환자 1062명을 대상으로 수행되었다(이 약 투여군 455명, 위약 투여군 230명, 오셀타미비르 투여군 377명). 유효성 분석군에서 A/H3 아형은 90%, B형은 9%, A/H1N1 아형은 2%였다. 1차 유효성 평가변수는 7가지 증상(기침, 인후통, 코막힘, 두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증 또는 피로) 해소까지의 시간이었다. 1차 유효성 평가 결과 이 약은 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다(표8 참조).

표 8. 기타 질환이 없는 건강한 환자에서 증상 해소까지의 시간(이 약 vs 위약)

만 20세 이상 환자에서 이 약 투여군을 오셀타미비르군과 비교했을 때는 증상 해소까지의 시간에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 53.5시간 vs 53.8시간) (표 9 참조).

표 9. 기타 질환이 없는 건강한 환자(≥ 만 20세)에서 증상 해소까지의 시간(이 약 vs 오셀타미비르)

2차 유효성 평가 변수는 발열 완화 시간 및 바이러스의 방출 중단 까지의 시간(배앙 기반 평가, 바이러스 역가로 확인)이다.

발열 완화

이 시험에서 이 약 투여군이 위약 투여군보다 발열이 더 빨리 완화되었다. 발열 완화까지 걸리는 시간은 이 약 투여군이 24.5시간(95% CI: 22.6, 26.6), 위약 투여군이 42.0시간(95% CI: 37.4, 44.6)이었다. 이 약 투여군과 오셀타미비르 투여군에서의 차이는 관찰되지 않았다.

항바이러스 효과

이 약을 투여한 환자에서 위약 대비 더 빠른 바이러스 역가 감소를 보였다. 바이러스 역가로 확인한 바이러스 방출 중단까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군이 24.0시간(95% CI: 24.0, 48.0), 위약군이 72.0시간(95% CI: 72.0, 96.0), 오셀타미비르군이 96.0시간(95% CI: 96.0, 96.0) 이었다.

② 기타 질환이 없는 건강한 만 1세 이상 만 12세 미만의 소아 환자

- CP40563 시험:

이 시험은 인플루엔자 유사 증상을 보이는 기타 질환이 없는 건강한 소아 환자(만1 이상 12 세 미만)를 대상으로 오셀타미비르 대비 이 약 단회 경구 투여의 안전성, 유효성 및 약동학을 평가하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 활성 대조 임상시험이다.

총 173명의 환자가  발록사비르 마르복실 경구 단회 투여군(체중에 따라 20kg 미만 환자의 경우 2mg/kg, 20kg 이상 환자의 경우 40mg 투여) 또는 오셀타미비르(체중에 따른 용량) 5일간 경구 투여군에 2:1의 비율로 무작위 배정되었다. 인플루엔자 관련 합병증 발생 위험이 높은 환자(14% (25 명/173 명))는연구에 포함되었다.

이 연구에서 우세한 인플루엔자 바이러스는 A/H3 아형이었다. 1차 목표는 발록사비르 마르복실 단회 투여와 5일 동안 매일 2회 투여한 오셀타미비르의 안전성을 비교하는 것이었다(사용상의 주의사항 3. 이상반응 ① 인플루엔자 감염증의 치료 참조). 2차 목표는 인플루엔자 징후와 증상(기침과 코 증상, 정상적인 건강과 활동으로 회복되는 데 걸리는 시간, 발열 기간)을 완화하는 데 걸리는 시간을 포함하여, 유효성 평가 시점에서 발록사비르 마르복실과 오셀타미비르의 효능을 비교하는 것이었다.

인플루엔자 징후와 증상을 완화하는 시간은 두 치료 그룹 간에 비교 가능했다(표 10 참조).

표10. 인플루엔자 징후와 증상을 완화하기까지의 시간

발열 지속시간

이 약 투여군의 발열 지속시간은 41.2시간(95% CI: 24.5, 45,7)이고 오셀타미비르 투여군은 46.8시간(95% CI: 30.0, 53.5)이었다.

항바이러스 효과

이 약으로 치료받은 환자에서 더 빠른 바이러스 역가 감소를 보였다. 바이러스 역가로 확인한 바이러스 방출 중단까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군이 24.2시간(95% CI: 23.5, 24.6, N=67), 오셀타미비르군이 75.8시간(95% CI: 68.9, 97.8, N=37)이었다.

③ 고위험군 환자

- 1602T0832 시험

이 시험은 인플루엔자에 감염된 성인 및 만 12 세 이상 청소년, 및 인플루엔자 관련 합병증(예: 천식 또는 만성 폐질환, 내분비장애, 심장 질환, 연령 만 65세 이상, 대사장애, 병적 비만) 위험이 높은 인플루엔자 바이러스 감염 성인 및 청소년 시험대상자(연령 만 12 세 이상, 체중 40kg 이상)를 대상으로 위약 또는 오셀타미비르 대비 이 약 단회 경구 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 위약 및 활성 대조 임상시험이다.

총 2182명의 환자가 체중에 따라 이 약 40 mg 또는 80 mg(체중 40이상  80 kg미만인 환자의 경우 40 mg, 체중 80 kg 이상인 환자의 경우 80 mg 투여)) 경구 단회 투여, 오셀타미비르 75 mg 5일간 1일 2회 투여, 또는 위약 투여에 무작위 배정되었다. 환자는 액와 체온 38℃ 이상이고, 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 호흡기 증상(기침, 인후통, 또는 코막힘) 및 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 전신 증상(두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증, 또는 피로)가 있었으며, 인플루엔자 증상 발현 48시간 이내 치료받았다. 무작위 배정된 환자의 연령 중앙값은 52세(범위 만 12~93세)였고 만 18세 이하는 3%였으며 28%가 아시아인이었고, 남성은 43%, 여성은 57%였다. 유효성 분석은 무작위 배정된 2182명 중 RT-PCR로 인플루엔자 바이러스 감염 확진된 환자 1158명을 대상으로 수행되었다(이 약 투여군 385명, 위약 투여군 385명, 오셀타미비르 투여군 388명). 유효성 분석군에서 A/H3 아형은 50%, B형은 43%, A/H1N1 아형은 7%였다. 1차 유효성 평가변수는 7가지 증상(기침, 인후통, 코막힘, 두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증 또는 피로) 개선(새로운 증상의 해소, 인플루엔자 바이러스 감염으로 악화된 기존 증상의 개선)까지의 시간이었다. 1차 유효성 평가 결과 이 약은 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다(표11 참조).

표 11. 인플루엔자 증상 개선까지의 시간(이 약 vs 위약)

이 약을 오셀타미비르군과 비교했을 때, 증상 개선까지의 시간에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 73.2시간 vs 81.0시간) (표 12 참조).

표 12. 인플루엔자 증상 개선까지의 시간(이 약 vs 오셀타미비르)

바이러스 아형

A/H3아형 바이러스(우세종)에 감염된 환자에서 이 약 투여군은 위약군에 비해 인플루엔자 증상 개선까지의 시간 중앙값이 짧았고, 오셀타미비르군에 비해서는 짧지 않았다(표12참조). B아형 바이러스에 감염된 환자의 하위 그룹에서, 이 약 투여군은 위약군과 오셀타미비르군에 비해 인플루엔자 증상의 개선까지의 시간 중앙값이 더 짧았다(표13참조).

표13. 바이러스 아형에 따라 인플루엔자 증상 개선까지의 시간

발열 완화

약물 투여 연구에서, 발열 환자의 비율은 이 약 투여군에서 위약군 보다 더 빠르게 감소했다.  발열 완화까지의 평균 시간은 이 약 투여군에서 30.8 시간(95% CI: 28.2, 35.4)이었고 위약군에서 50.7시간(95% CI: 44.6, 58.8)이었다.이 약 투여군과 오셀타미비르군 사이에서 명확한 차이는 관찰되지 않았다.

인플루엔자 관련 합병증의 발생

인플루엔자 관련 합병증(사망, 입원, 부비동염, 중이염, 기관지염, 폐렴)의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 2.8%(11/388명)이었고, 위약군에서 10.4%(40/386 명), 오셀타미비르군에서는 4.6 %(18/389 명)이었다. 위약군에 비해 이 약 투여군에서 인플루엔자 관련 합병증의 전체 발생률이 낮은 것은 기관지염(각각 1.8%, 6.0%) 및 부비동염(각각 0.3%, 2.1%)의 낮은 발생률에 대부분 기인한다.

인플루엔자 감염에 따른 이차 감염으로 전신 항생제를 필요로 하는 환자의 비율은 이 약 투여군에서 3.4%로 위약군 7.5%에 비해 낮았으며, 이들 두 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의하였다(p=0.0112). 이 약 투여군에서 전신 항생제를 필요로 하는 환자의 비율은   오셀타미비르군에서의 비율(3.9%)과 유사하였다.

항바이러스 효과

이 약을 투여받은 인플루엔자 합병증 위험이 높은 환자는 바이러스 역가가 급격히 감소하고, 바이러스 방출 중단 까지의 시간이 유의하게 단축되는 것으로 나타났다. 바이러스 역가로 확인한 바이러스 방출 중단까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군에서 48시간 대비 위약군 및 오셀타미 비르군에서 96 시간이었다.

2) 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방

- 1719T0834 시험

이 시험은 위약대조, 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 3상 임상 시험으로 인플루엔자 감염 환자의 동거인을 대상으로 이 약의 단회 경구 투여가 위약 대비 인플루엔자 감염 예방에 미치는 효과를 평가하기 위해 디자인되었다. 인플루엔자 감염 지표 환자들은 증상이 발현된지 48시간 이하 이어야 하며, 시험 대상자는 지표 환자와의 거주 시간이 48시간을 초과 하여야 한다.

총 749명의 환자를 대상으로 시험 첫 날 무작위로 이 약을 체중과 나이에 따라 단회 투여 또는 위약을 투여하였다. 만 12세 이상의 환자의 경우 체중에 따라 40mg 또는 80mg을 투여하였다(체중 40kg 이상 80 kg 미만 환자의 경우 40 mg, 체중 80 kg 이상 환자의 경우 80 mg 투여). 만 12세 미만 환자의 경우 체중에 따라 투여하였다. 이 시험에 참여한 감염 지표 환자(인플루엔자 감염 환자와 동거인)에서 관찰된 인플루엔자 바이러스 종은 A/H3NX(48.4~48.8%), A/H1N1pdm (47.1~48.0%), B(0.5~0.8%) 순으로 우세하였다.

일차 유효성 평가변수는 접촉 대상자 중 1일부터 10일 사이 인플루엔자 바이러스에 감염되어 발열과 최소 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 환자의 비율이다. 인플루엔자 바이러스 감염 여부는 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 통해 확인되며, 발열은 액와 체온 37.5°C 이상, 호흡기 증상은 대상자가 일상에서 평가하였을 때 중등도 내지 중증의 기침 혹은 콧물, 코막힘으로 정의 된다.

그 결과, 위약군 13.6%, 이 약 투여군 1.9%로 통계적으로 유의한 인플루엔자 확진 비율 감소를 보였다 (표14참조).

표14. 인플루엔자 바이러스에 감염된, 발열 그리고 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자의 비율 (이 약 vs 위약)

대상 연령별 노출 후 인플루엔자 예방

연령별 1차 평가변수의 하위그룹 분석 결과, 1일부터 10일까지 증상이 있는 인플루엔자 감염(RT-PCR 양성) 피험자의 비율은 발록사비르 마르복실 투여군이 위약 투여군보다 만 12세 미만의 환자(각각 4.2%, 15.5%, 조정된 위험비: 0.27[95% CI: 0.08, 0.90]) 및 만 12세 이상의 환자(각각 1.3%, 13.2%, 조정된 위험비: 0.10 [95% CI: 0.04, 0.28])에서 낮았다.

(4) 독성시험 정보

1) 발암성: 이 약에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다

2) 유전 독성: 발록사비르 마르복실 전구체 및 그활성대사체인 발록사비르는 박테리아 복귀 돌연변이시험, 배양한 포유류 세포를 이용한 소핵 시험에서음성이었으며, 발록사비르 마르복실은in vivo 설치류소핵 시험에서 음성이었다.

3) 수태능 장애: 발록사비르 마르복실은 AUC0-24hr 기준인체 노출량의 5 배에 해당하는 최대 1000 mg/kg/day 용량으로 수컷 및 암컷 랫드에 경구로 투여했을 때수태능에 영향을 미치지 않았다.

4) 생식 독성: 발록사비르 마르복실은 랫드나 토끼에서기형을 유발하지 않았다. 임신 제 6 일부터 17 일까지매일 투여한 랫드 대상의 발록사비르 마르복실에 대한경구 배태아 발생 시험에서 AUC0-24hr 기준 인체 노출량의5 배에 해당하는 시험한 최고 용량인 1000 mg/kg/day 까지 모체 또는 태아 독성에 대한 징후가나타나지 않았다.

토끼에서, 1000 mg/kg/day 용량(AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 14배와 동등) 수준은 모체 독성을 유발하여 19마리 중 2마리에서 유산을 초래했으며, 골격 변이(경추 늑골)가 있는 태아 발생률을 증가시켰으나 기형은 유발하지 않았다. 이러한 사소한 골격 변이는 인접 경추 돌기 성장 중 재흡수된다. 토끼에서 100 mg/kg/day 용량(AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 6배와 동등)에서 유해한 영향을 보이지 않았다.

랫드 대상 출생 전후 시험에서 모체 AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 5배에 해당하는 시험한 최고 용량인 1000 mg/kg/day까지 어미와 새끼에서 약물과 관련한 유해 소견이 나타나지 않았다.

1.3 허가조건 (변경 항목만 작성)

○ (기허가사항과 동일)

1.4 중앙약사심의위원회 자문 결과 (해당하는 경우)

○ 해당사항 없음

1.5 사전검토 (해당하는 경우)

○ 해당사항 없음

1.6 검토이력

구 분	품목변경허가	안전성·유효성 관련 자료
신청일자	2022.12.22.	2022.12.22.
보완요청일자	2023.02.20.	2023.02.17.
보완접수일자	2023.06.21.	2023.06.21.
최종처리일자	2023.10.	2023.09.21.

[붙임 1] 안전성·유효성 심사 결과

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식약처고시) 제5조제2항 [별표1] 에 따른 구분

제출자료 구분	자 료 번 호 주1)
	1	2															3				4						5				6		7	8	비고
		가								나							가		나		가	나	다	라	마	바	가	나	다	라	가	나
		1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	8)	1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	1)	2)	1)	2)
제출자료																																			주2
제출여부	○	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	○	×	×	×	○	×	○	○
면제사유

○ 제출자료 목록

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

5. 약리작용에 관한 자료

가. 효력시험자료

6. 임상시험성적에 관한 자료

가. 임상시험자료집

1) 생물약제학 시험보고서

2) 인체시료를 이용한 약동학 관련 시험 보고서

3) 약동학(PK) 시험보고서

4) 약력학(PD) 시험 보고서

5) 유효성과 안전성 시험 보고서

6) 시판후 사용경험에 대한 보고서

7) 증례기록서와 개별 환자 목록

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

8. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

[심사자 종합의견]

□ 조플루자정의 인플루엔자 감염증 치료 및 노출 후 예방요법 대상환자에 만 1-12세 소아를 추가하고자 기제출건과 동일한 3상 핵심 임상 2편을 제출하였음. 동 신청사항은 기검토된 이력이 있으며, 12세 이상 청소년 및 성인에 대해서만 효능효과 변경허가되었음. (접수번호: 20200128687, 20200129187, 2021.2.4.)

□ 소아 대상 치료 적응증의 핵심 3상 임상시험 CP40563(miniSTONE-2)으로 인플루엔자 유사 증상이 있는 1~12세 미만 비아시아인 소아 환자 대상 발록사비르 마르복실 경구 현탁액용 과립제의 안전성, 약동학 및 유효성을 오셀타미비르와 비교 평가하였음. 소아 환자임을 고려하여 위약 대신 오셀타미비르 활성대조군을 설정하고 안전성을 1차 평가변수로, 이외 유효성을 소아 환자에서 명확하게 측정할 수 있는 항목(체온, 기침, 비강, 일상복귀)을 기준으로 증상 완화까지 걸린 시간을 평가하였음.

-. 소아환자에서의 발록사비르 마르복실 단회투여는 우수한 내약성을 보였으며 새로운 안전성 문제가 관찰되지 않았음. AE의 중증도 및 발생은 약물의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였으며, 이는 인플루엔자 감염 및 다른 요인에 의한 전형적인 합병증이었음.

-. 전체적인 AE 발생 빈도는 발록사비르마르복실과 오셀타미비르 투여군에서 유사하였고(46.1%, 53.4%) 이 중 약물과 관련된 이상반응은 2.6%, 8.6%였으며 주로 1-2등급의 구토, 설사 및 중이염이었음.

-. 인플루엔자 감염 징후 및 증상 완화까지 걸린 시간, 임상적 개선(발열 및 증상 발현 기간, 일상 복귀까지의 기간, 합병증 발생빈도, 항생요법 처치 비율) 항목에 대하여 오셀타미비르 투여군과 상응하는 개선 결과를 얻었음. 바이러스 subtype으로 하위 분석 시 오셀타미비르 투여군과 H3형에서 유사한(126.9 vs 118.4), H1_2009에서 짧아진(115.8 vs 206.9) TTAS를 확인하였음.

-. 동 임상시험은 비아시아인 소아 대상 활성대조 임상시험으로, 임상약리 임상시험 및 집단약동학 분석 결과, 인종 및 체중이 CL/F의 공변량으로 나타났으며, 비아시안인에서 노출이 증가하는 인종간 약동학 차이가 관찰되었음. 최초 품목허가 시 인종차이는 관찰되었으나, 성인에서는 투여용량이 체중으로 보정되기 때문에 인종에 따른 용법용량 조절이 필요없는 것으로 판단하였고, 인종차는 허가사항에 반영되지 않았음. 일본에서 실시된 소아를 포함한 예방요법 임상시험의 용법용량의 타당성에 대한 전문가 자문 결과와 종합하여, 치료요법에 대한 일본 및 다국가 소아 대상 임상시험 결과의 바이러스 배출 기간, 바이러스학적 실패 등 유효성을 추가 검토하였고, 일본 비핵심자료 근거로 변경하는 것도 가능할 것으로 판단하였음. 핵심시험과 비핵심 임상시험 3건의 바이러스 배출  중지까지 시간을 비교할 때, virus titer에 의한 결과와 PCR에 의한 결과는 유사하였음. 베이스라인 대비 바이러스 평균 변화율은 베이스라인 값 자체가 핵심시험과 비핵심시험 간 10배정도 차이가 있었으나, 발록사비르군의 2일째에서 log3 또는 log4 이상 감소가 일관되게 확인되었음. 아울러, 인플루엔자 역가 양성인 환자 비율은 비핵심임상시험에서의 감소 양상이 핵심임상시험보다 느리지만, 핵심 임상시험과 동일한 용량으로 투여한 T0835시험에서 양성환자 비율이 9일째에 28.6%로 다른 원인으로 인한 치료 실패로 추정되어 유효성 감소의 증거는 될 수 없을 것으로 판단됨. 따라서 비핵심 임상시험자료로 제출된 일본에서 실시된 비대조 임상시험 3건의 결과로 소아에서 치료요법의 유효성이 입증된 것으로 볼 수 있음.

-. 또한 5세 미만 소아에서 발록사비르마르복실군에서 오셀타미비르군보다 치료효과 감소와 관련된 I38X 변이가 더 많이 발생하지만, 보완제출자료에서 1~5세의 소아대상 통합자료에서 치료-출현성 I38X 치환이 유효성에 미치는 영향에 대해서 분석한 결과, I38X 치환이 없는 환자와 I38X 치환이 있는 환자에서 1차 유효성 평가변수인 TTAS(증상 완화 시간)은 임상적으로 유익성을 유지하였음. 다른 유효성 평가 결과에서도 일관된 유익성이 확인되었으며, 추가적으로 성인 및 청소년 대상 임상시험 통합분석에서도 증상완화시간 및 바이러스 배출 중단 시간에 대해 I38X 변이가 유효성에 비치는 영향은 없는 것을 확인였으므로, 5세 이하의 소아에서 유효성은 변이여부에 상관없이 인정 가능할 것으로 사료됨.

-. 아울러 치료요법의 핵심임상시험(CP40563)의 선정기준은 독감증상 외 건강한(OwH) 소아였으나, 전체 173명 중 25명의 고위험군 소아 환자가 포함되었고, 이는 기저질환이 충분히 컨트롤 되고 있는 상황을 건강한 것으로 판단한 것으로 인정 가능하며, PK 노출, 유효성 및 안전성 평가에서 차이는 관찰되지 않았으므로 인정 가능함.

□ PEP 적응증에 대한 핵심 3상 임상시험 1719T0834(BLOCKSTONE)는 일본 내 모든 연령의 시험대상자에게 실시한 무작위, 이중눈가림, 위약 대조, 비교시험으로 단회 투여 용량의 안전성과 유효성을 확인하였음. 지표환자(인플루엔자 바이러스 양성으로 확인된 37.5℃ 이상 발열증상이 나타난지 48시간 이내의 환자)의 동거인으로 스크리닝 체온 37.0℃ 이하이고 감염 증상(기침, 인후통, 두통, 콧물/비충혈, 발열/오한, 근육 및 관절통, 피로)이 없는 대상자를 선정하여 위약 대비 예방효과를 평가하였음.

-. RT-PCR 양성이고 발열과 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자의 비율을 1일부터 10일까지 mITT 집단에서 측정하였을 때 발록사비르 마르복실 투여군(1.9%[7/374])이 위약 투여군(13.6%[51/375])대비 유의하게 낮았고(adjusted risk ratio: 0.14[95% CI: 0.06, 0.30], p<0.001), PPS에서의 결과도 mITT군에서의 결과와 유사하였음.

-. 인플루엔자 B에 감염된 대상자는 없었으나, 인플루엔자 아형에 따라 비임상 효력 및 임상시험 결과 차이가 관찰되지 않았고 예방을 위한 투여 용량도 기존과 동일함. 실제 임상진료에서 A형과 B형의 구분이 정확한 진단에 근거하지 않음을 참작하여 기존 효능효과가 인정된 바 있고 T0834 임상 수행기간 동안 세계적으로 B형 유병률이 낮았으므로 이전 자료에 근거하여 B형에 대한 예방 효과 인정되어 변경허가됨.(2021.01.)

-. 예방요법의 핵심임상시험(T0834)에서 사용된 임상용량은 신청된 용법용량과 상이하며, 업체는 ① 인플루엔자 감염 전파 예방을 위해 약물의 노출이 10일까지 유지되는 것이 중요하며, 치료요법과 마찬가지로 유효성이 충분히 확보되기 위해서는 소아에서의 빠른 소실속도를 고려할 때 높은 용량강도 투여의 필요성이 있고, ② 치료요법 환자군과 예방요법 환자군의 PK 특성이 다르지 않고, ③ 노출 정도가 안전역 범위 이내이고, 임상시험 결과에서 소아에 대한 안전성 우려가 특별히 없는 점을 고려하여 유럽 및 미국에서 실시된 치료요법 핵심임상시험의 용법용량과 동일하게 신청하였음

	임상 근거자료	신청사항
용법·용량	□ < 10 kg: 1 mg/kg □ 10-20 kg: 10 mg □ 20-40 kg: 20 mg □ ≥ 40 kg: 40 mg	□ 20kg 미만 2mg/kg □ 20kg 이상 40mg 투여

전문가 자문 결과, 인플루엔자 감염 예방 요법에 대해서는 제출자료인 일본 활성대조 임상시험자료에 근거하여 소아 용법·용량 설정하는 것이 타당하며, 핵심 임상시험자료에 근거하여 예방요법의 용법용량을 시정하였음

□ TOC 제출(유럽)

□ 전문가 자문회의가 개최되었음.

[약어 및 정의]

□ TTAS 임상증상 해결까지의 시간

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 약리작용 기전 : 발록사비르 마르복실은 전구약물로 전신 순환 전에 대사(가수분해)되어 발록사비르로 전환되며 바이러스 RNA 중합효소 복합체의 중합효소 산성(PA) 아단 위에 있는 인플루엔자 바이러스 특이적 효소인 캡-의존성 엔도뉴클레아제를 선택적으로 억제함.

1.2. 기원 및 개발경위

• 발록사비르 마르복실 허가 전 미국의 인플루엔자 항바이러스제 분류는 M2 차단제(아만타딘, 리만타딘) 및 뉴라미니다제 억제제(NAI: 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르) 단 2가지였고 이 중 M2 차단제는 내성 발현이 나타남에 따라, 새로운 기전의 항바이러스제 개발이 요구되었음. 발록사비르 마르복실은 기존 항바이러스제에 내성을 보이거나 병원성이 매우 강한 바이러스의 모든 유형 및 아형에 활성을 나타내는 매우 강력한 항바이러스제로, 2018년 10월에 합병증이 없는 12세 이상 환자, 2019년 10월에 합병증 발병 위험이 높은 12세 이상 환자 대상 인플루엔자 치료제로 FDA 허가를 받았음.

- 현재 소아 환자 치료에 NAI를 이용할 수 있지만 흡입제(자나미비르)/주사제(페라미비르)로 접근성이 떨어지며 5일 동안 BID로 투여(오셀타미비르)해야 하는 한계가 있어 단순화된 투여 요법(단회 경구)으로 환자 순응도를 개선하고자 하였음.

1.3. 신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항

• 접수번호 20200128687, 20200129187 (2020.06.30.)

신청사항	보완 후 변경된 신청사항 및 시정사항
1. 인플루엔자 감염증의 치료 1) 성인 및 만 1세 이상 소아 및 청소년의 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료(인플루엔자 감염의 초기증상 발현 48시간 이내에 투여를 시작한다.) 2) 인플루엔자 합병증을 일으킬 위험이 높은, 성인 및 만 12세 이상 청소년의 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료(인플루엔자 감염의 초기증상 발현 48시간 이내에 투여를 시작한다.) 2. 인플루엔자 감염증의 예방: 성인 및 만 1세 이상 소아 및 청소년의 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염증의 예방	1. 인플루엔자 감염증의 치료 성인 및 만 12세 이상 청소년에서의 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료(인플루엔자 감염의 초기증상 발현 48시간 이내에 투여를 시작한다.) 2. 인플루엔자 감염증의 예방: 성인 및 만 12세 이상 소아 및 청소년의 인플루엔자 A형 또는 인플루엔자 B형 바이러스 감염증의 노출 후 예방요법 (인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 예방의 일차 요법은 백신요법이며 이 약은 예방접종을 대체할 수 없다.)

• 검토결과: 시정적합 회신

	일본	미국	유럽
(변경) 허가일	2018.02.23. 시판허가 2021.11. 개정 2022.05. 개정 ※ 구글번역자료	2018.10.24. 승인(정제) 2020.11.23. 승인(현탁용분말) 2022.08.11. Efficacy – New patient population, New indication	2021.01.07. 승인(centralized) 2023.01.10. Therapeutic indication 변경
효능효과	<조플루자 정제 20mg, 조플루자 과립 2% 분포> A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스 감염의 치료 및 그 예방 <조플루자 정제 10mg> A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스 감염 5. 효능·효과에 관련된 주의 <효능 공통> 5.1 본제는 세균 감염증에는 효과가 없다. [1.1 참조] , [8.2 참조] 5.2 소아에 대한 투여에 대해서는, 저연령이 될수록 저감수성주의의 출현 빈도가 높아지는 경향이 나타나고 있기 때문에, 학회 등으로부터 제창되고 있는 최신의 가이드라인 등을 참조해, 신중하게 검토하는 것. [5.5 참조] , [18.3.1 참조] <치료> 5.3 항바이러스제의 투여가 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스 감염증의 모든 환자에게는 필수는 아닌 것을 근거로, 본제의 투여의 필요성을 신중하게 검토할 것. [1.1 참조] <예방> 5.4 원칙적으로, 인플루엔자 바이러스 감염증을 발병하고 있는 환자의 동거 가족 또는 공동 생활자 중, 인플루엔자 바이러스 감염증 이환시에, 중증화의 리스크가 높다고 판단되는 자※를 대상으로 한다. [1.1 참조] ※ 고령자(65세 이상), 만성 호흡기 질환 또는 만성 심질환 환자, 대사성 질환 환자(당뇨병 등)등 1) 5.5 소아에 대한 투여에 대해서는 유행 바이러스의 약물 내성 정보에 유의하고, 다른 항 인플루엔자 바이러스 약물의 사용을 고려한 후 신중하게 검토할 것. [5.2 참조] , [18.3.1 참조] 5.6 본제의 B형 인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 예방 투여에 대해서, 유효성을 나타내는 데이터는 한정되어 있는 것을 고려한 후, 본제의 투여를 신중하게 검토할 것. [17.1.4 참조]	1 INDICATIONS AND USAGE 1.1 Treatment of Influenza XOFLUZA is indicated for treatment of acute uncomplicated influenza in patients who have been symptomatic for no more than 48 hours and who are: -otherwise healthy adults and pediatric patients 5 years of age and older [see Clinical Studies (14.1)], OR -adults and pediatric patients 12 years of age and older who are at high-risk of developing influenza-related complications1 [see Clinical Studies (14.2)]. 1.2 Post-Exposure Prophylaxis of Influenza XOFLUZA is indicated for post-exposure prophylaxis of influenza in persons 5 years of age and older following contact with an individual who has influenza [see Clinical Studies (14.3)]. 1.3 Limitations of Use Influenza viruses change over time, and factors such as the virus type or subtype, emergence of resistance, or changes in viral virulence could diminish the clinical benefit of antiviral drugs. Consider available information on drug susceptibility patterns for circulating influenza virus strains when deciding whether to use XOFLUZA [see Warnings and Precautions (5.2), Microbiology (12.4) and Clinical Studies (14)].	4.1 Therapeutic indications Treatment of influenza Xofluza is indicated for the treatment of uncomplicated influenza in patients aged 1 year and above. Post-exposure prophylaxis of influenza Xofluza is indicated for post-exposure prophylaxis of influenza in individuals aged 1 year and above. Xofluza should be used in accordance with official recommendations.

1.4. 외국허가현황

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

☞ 해당없음

3. 안정성에 관한 자료

☞ 해당없음

4. 독성에 관한 자료

☞ 해당없음 (발육기 독성시험자료 최초 신청시 제출되어 검토 완료, 독성 없음)

5. 약리작용에 관한 자료

5.1. 약리작용시험 개요

• 1차 약력학시험 결과 추가 제출

5.2. 효력시험

(1) 일차약력학
시험 항목	시험번호	동물종, 투여경로	투여기간	투여량, 농도	시험성적
① 인플루엔자 바이러스 전파 억제	1102424	페렛, SC	감염후 24시간 또는 48시간째 피하주사	발록사비르 4mg/4mL/kg 대조물질 오셀타미비르인산염(백당, 경구용액) 10mg/kg/day	- 감염 후 24 또는 48시간째에 발록사비르로 치료하는 것은 치료받은 페렛에서 바이러스 발산 기간을 유의하게 감소시킴 - 합사된 페렛으로의 바이러스 전파가 오셀타미비르 및 위약에 비해 각각 75% 및 50% 감소
① 및 ②	1100893	페렛, SC		발록사비르 1mg/1mL/kg (총 4mg/4mL/kg) 대조물질 오셀타미비르인산염(백당, 경구용액)	바이러스 발산 감소 및 간접전파 감소가 관찰됨 발록사비르 내성 유전형인 PA/I38T를 보유하는 pH1N1바이러스는 직접 및 간접 접촉을 통해 감시동물에 전파될 수 있으나, 이 돌연변이가 전파군 동물에 전파되어 복제되기 위해서는 적응부담(fitness cost)이 있음
② 인플루엔자 바이러스 I38T 변이주의 적응도 및 전파 가능성	11106161	페렛	발록사비르 임상시험에 참여한 환자의 비인두/인두 스왑으로부터 분리된 야생형(치료-전) 및 PA/I38T 변이주(치료-후) 인플루엔자 A(H1N1)pdm09 맟 A(H3N2) 바이러스 쌍(paired).		순수한 PA/I38T-치환 바이러스 집단은 야생형 바이러스와 동등한 전반적으로 비슷한 복제 역학 및 전파 가능성을 나타냈다. 그러나, I38T 변이주는 상경적-동시 감염 실험에 비해 적응도(fitness)가 일부 감소함을 나타냈다. A(H3N2) 쌍의 경우, 각 페렛 내에서의 시간에 따른 I38T-변이 바이러스의 복제(숙주-내 적응도)가 야생형에 비해 감소했으나, 이 변이주의 직접 접촉 전파(숙주-간 적응도)는 비슷했다. A(H1N1)pdm09 쌍의 경우, I38T-변이주는 야생형과 유사한 숙주 내 적응도를 유지했으나, 숙주-간 적응도는 크게 손상되었다. 결론적으로, 발록사비르에 대한 민감성이 낮은 PA/I38T-치환 A(H1N1)pdm09 및 A(H3N2) 바이러스는 복제가 가능하며 페렛 간에 전파될 수 있다. 그러나, 상경적 혼합 실험은 PA/I38T 돌연변이가 야생형에 비해 바이러스 적응 부담이 중간 정도임을 나타냈다.

5.3. 일반약리시험(또는 안전성약리시험)

☞ 해당없음

5.4. 흡수․분포․대사․배설에 관한 시험

☞ 해당없음

5.5. 약리에 대한 심사자 의견

바이러스 발산 및 전파에 대한 동물모델 시험에서 오셀타미비르 및 위약에 비해 발록사비르마르복실군에서 바이러스 발산 기간 및 비감염 동물에 대한 전파 감소함을 확인하였고, 내성을 나타내는 I38T 변이 바이러스에 대해서는 일부 효능 감소가 관찰되었음(복제 가능 및 동물간 전파 가능).

6. 임상시험성적에 관한 자료

• 허가 당시 제출자료 증명서 제출(유럽)

6.2. 임상시험자료집 개요

• 생물약제학시험 2건(기제출), 유효성·안전성 시험 5건(최초 허가 및 변경 당시 제출된 4건 포함)

• 기타 질환이 없는 건강한(OwH) 소아 환자의 인플루엔자 치료 및 인플루엔자 노출 후 예방요법(PEP)에 대한 적응증 추가 신청건임.

- 소아 대상 치료 적응증의 핵심 3상 임상시험 CP40563(miniSTONE-2)으로 인플루엔자 유사 증상이 있는 1~12세 미만 비아시아인 소아 환자 대상 발록사비르 마르복실 경구 현탁액용 과립제의 안전성, 약동학 및 유효성을 오셀타미비르와 비교 평가하였음.

- PEP 적응증에 대한 핵심 3상 임상시험 1719T0834(BLOCKSTONE)는 일본 내 모든 연령의 시험대상자에게 실시한 무작위, 이중눈가림, 위약 대조, 비교시험으로 단회 투여 용량의 안전성과 유효성을 확인하였음.

구분	시험번호	설계	대상환자	용량	시험약	목적	비고
1) 생물약제	1512T0813	1상, 교차	건강한 일본인		현탁액 정제	BA, FE	이전 변경시 제출
	1703T081G	1상, 교차	건강한 일본 남성		과립 정제	BE, S	이전 변경시 제출
2) 유효성 ·안전성	CP40563	Pvt 3상, 활성대조	OwH 소아 환자 (다국가)	□ <20 kg: 2 mg/kg □ ≥ 20 kg: 40 mg	과립	S/E,PK	소아 핵심임상 이전 변경시 제출
	1719T0834	Pvt 3상, 위약대조	환자 밀접 접촉자 (일본, 전 연령)	12세 이상 □ < 80 kg: 40 mg □ ≥80 kg: 80 mg 12세 미만 □ <10 kg: 1 mg/kg □ 10-20 kg: 10 mg □ 20-40 kg: 20 mg □ ≥40 kg: 40 mg	정제 과립	S/E,PK	예방요법, 소아 핵심임상 최초 허가 시 및 이전 변경시 제출
	1618T0822	3상, 비비교	OwH 일본 소아 환자	□ 5-10kg: 5mg □ 10-20kg: 10mg □ 20-40kg: 20mg □ ≥40kg : 40mg	정제	S/E,PK	소아 보조임상 최초 허가 시, 이전 변경시 제출
	1705T0833	3상, 비비교	OwH 일본 소아 환자	□ <10 kg: 1 mg/kg □ 10-20 kg: 10 mg	과립	S/E,PK	소아 보조임상 이전 변경시 제출
	1813T0835	3상, 비비교	OwH 일본 소아 환자	□ <10 kg, 3개월 미만: 1 mg/kg □ <10 kg, 3개월 이상: 2 mg/kg □ 10-20 kg: 20 mg	정제	S/E, PK	소아 보조임상 최초제출

6.3. 생물약제학시험

- 새롭게 제출된 full report는 없고, 이전 허가/변경허가 신청시 기제출되어 검토완료됨

- m2.7.1 요약본 제출됨

6.4. 임상약리시험

• m5.3.4 제출: 모델링 및 시뮬레이션 보고서(1112254), PK-Efficacy 분석 보고서(1110744)

• 소아에서 PK 및 PK/PD 평가는 주로 3상 핵심임상시험(CP40563) 자료에 근거함. 소아 적응증의 보조자료로서 3편의 임상시험자료(1618T0822, 1705T0833 및 1813T0835)가 포함됨. OwH 성인 및 청소년에서 보조시험은 2편의 임상시험자료(1601T0831, 1518T0821)이며, HR 성인 및 청소년에서 보조시험은 1편(1602T0832)임. T0835 임상 결과는 처음 제출되었고, 나머지 임상시험 자료는 기검토된 바 있음.

• 발록사비르 마르복실은 현재 두 적응증(인플루엔자의 치료 및 PEP)에서 동일한 투여 요법(체중 80kg 미만인 환자에서 40mg 및 체중 80kg 이상의 환자에서 80mg)으로 12세 이상의 환자에서 허가되었다. 소아에서는 적절한 안전성 매개변수 내에서 유효성이 입증된 성인 및 청소년에 노출을 일치시키는 것을 기반으로 적절한 소아 투여 요법을 선택하였다. 소아(1세~12세 미만)에서 인플루엔자의 치료 및 PEP를 위한 발록사비르 마르복실의 권장 용량은 단회 경구 투여로서, 체중 20kg 미만의 환자의 경우 2mg/kg, 체중 20kg 이상인 환자의 경우 40mg이다.

□ 인플루엔자 치료의 약동학

- CP40563 시험에서 소아 투여요법은 모델 기반 시뮬레이션을 근거로 선택하였다. PK에 영향을 미치는 요인으로는 인종 및 체중이 있었다. 소아에서의 노출(AUC0-inf) 및 투여 후 24시간 또는 72시간 째의 혈장 농도(C24 및 C72) 면에서 성인의 약물 노출과 일치하였고, 이전 시험에서 달성되고 사람에게 안전한 것으로 확인된 노출 상한 범위 미만의 최대 혈장 농도(Cmax)를 포함했다.

- CP40563 시험 완료 이후, 소아, 청소년 및 성인 환자를 모두 포함하는 집단 PK 모델(PopPK 보고서)이 개발되었다. 이 모델은 인종(아시아인, 비아시아인), 연령(소아, 청소년 및 성인 환자), 체중 및 집단 유형(OwH, HR)에 따른 PK 특성 평가하였다. 이 집단 PK 모델에는 1개의 2상 시험(T0821), OwH 및 HR 성인 및 청소년 환자 대상 2개의 3상 시험(T0831 및 T0832, 각각)과 소아 집단 대상 3 개의 시험(CP40563, T0822 및 T0833) 자료가 포함된다. 체중 및 인종(아시아인, 비아시아인)은 발록사비르의 PK 평가변수에 대한 관련 공변량으로 확인된 반면, 체중 및 인종에 의한 평균 발록사비르 노출은 OwH 및 HR 환자 사이에 현저히 유사했다.

- 이용 가능한 자료 및 집단 PK 모델에서 파생된 베이즈 PK 추정치를 분석한 결과 CP40563 시험에 사용된 체중 의존적 투여 요법(<20 kg: 2 mg/kg 및 ≥20 kg: 40 mg)은 체중 범주에 걸쳐 유사한 발록사비르 혈장 농도를 제공하였다(SCP(m2.7.2), 치료 섹션 2.1.1, 표11 및 그림 2, 아래). 또한, CP40563 시험의 소아 투여 요법은 CP40563 시험에서 비아시아인 소아와 T0831 및 T0832 시험에서 비아시아인 성인/청소년 사이에 우수한 노출-일치를 보여주었다. 비아시아인과 비교해 아시아인에서의 더 낮은 겉보기 총 청소율(CL/F)로 인해, 권장 투여 요법은 비아시아인 소아보다 아시아인 소아에서 2배 더 높은 발록사비르 노출을 제공할 것으로 예상되고, 이전에 관찰되었던 아시아인 성인 및 청소년 환자에 대한 노출 범위 이내에 있다(T0831 및 T0832 시험). 이러한 더 높은 노출은 권장 용량을 사용할 때 아시아인의 안전성 및 유효성에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

- 비아시아인 소아와 성인 및 청소년 집단 간에 발록사비르 PK의 비교

CP40563 시험의 투여 요법은 모델 기반 시뮬레이션에 근거하였고, 인종 및 체중이 PK에 영향을 미쳤다. 노출(AUC0-inf, C24, C72)은 비아시아인 성인 약물 노출과 유사하면서 Cmax는 안전 노출 범위 상한보다 낮을 것임을 보여주었다.

그림 2에도 제시된 것처럼, 집단 PK 모델에서 도출된 PK의 베이즈 추정치에 근거했을 때에 CP40563 시험의 체중 의존적 투여 요법( <20 kg: 2 mg/kg 및 ≥20 kg: 40 mg)은 2가지 체중 범주 간에 비슷한 발록사비르 혈장 농도를 나타낸다(표 11).

소아에서의 평균 Cmax 및 C24는 수치상으로 80 mg 용량군의 평균에 더 가까웠지만 평균 C72는 성인에서의 40 mg 용량군에 더 가까웠다. 2 mg/kg을 투여한 소아에서 관찰된 평균(SD) Cmax(109 [± 55.3] ng/mL)는 성인 및 청소년 시험에서 40 mg 또는 80 mg 용량 투여 시에 관찰된 평균값보다 더 높았으나(표 11), T0833 시험의 아시아인 소아 1 mg/kg 용량군 (평균[SD]: 109 [± 34.2] ng/mL, 표 9) 및 T0822 시험의 아시아인 소아 40 mg 정제 용량(평균[SD]: 98.3 [35.6] ng/mL)과 비슷했고 T0835 시험의 아시아인 소아에서 관찰된 평균값(평균[SD]: 2 mg/kg에서 191 [± 72.7] ng/mL, 145 [± 57.3] ng/mL)보다 낮았다. 소아에서 발록사비르 농도의 겉보기 감소가 더 신속한 것은 CL 및 Vc에 대한 체중의 영향으로 인해 만 < 12세 환자에서 반감기가 더 짧은 경향이 있음을 나타낸다.

전체적으로, 체중 < 20 kg인 환자에서 발록사비르 마르복실 과립제 2 mg/kg, 체중 ≥ 20 kg인 환자에서 발록사비르 마르복실 과립제 40 mg의 권장 소아 투여 요법을 이용했을 때에 비아시아인 소아와 비아시아인 성인/청소년 사이에 양호한 노출-대응이 달성되었다.

- 비아시아인과 아시아인 소아 집단 간에 발록사비르 PK의 비교

아시아인 및 비아시아인에서 이용 가능한 모든 자료에 근거한 집단 PK 모델(치료 Section 2.3)을 통해, 인종(아시아인/비아시아인)이 발록사비르 PK에 미치는 영향이 연령 범주 전반에서 비슷함에 따라 비아시아인 성인/청소년 또는 소아 환자와 비교하여 아시아인 환자에서 약 2배 낮은 CL/F가 초래되었다는 것이 확인되었다. 뿐만 아니라 아시아인 및 비아시아인 환자 양측에서 체중이 증가함에 따라 CL/F(L/h) 및 Vc/F 모두 증가하는 것으로 확인된 발록사비르의 배치(분포) 매개변수에 있어서도 체중이 유의한 공변량인 것으로 확증되었다.

청소율에서 알려진 민족 차이에 근거할 때, 40 mg을 투여 받는 >40 kg 아시아인 환자(즉, ≤ 1 mg/kg T0822)에서 5,120 ng·hr/mL의 AUC0-inf와 2 mg/kg을 투여 받은 비아시아인 환자(CP40563)에서 4,050 ng·hr/mL의 AUCinf를 비교했을 때에 나타난 것처럼 비아시아인에게 투여한 용량의 50%에 해당하는 용량을 아시아인에게 투여함으로써 두 집단 모두에서 비슷한 노출이 달성될 수 있다.

반대로 동일한 용량을 투여한 경우에는 아시아인 환자에서의 AUCinf가 비아시아인 환자보다 약 2배 높다(2 mg/kg; 각각 8,750 ng hr/mL [T0835] 및 4,050 ng·hr/mL [CP40563]). 권장 용량인 2 mg/kg (< 20 kg), 40 mg (≥ 20 kg)에서는 발록사비르 노출이 비아시아인 소아보다 아시아인 소아에서 더 높고 특히 80 mg 용량에서 이전에 관찰된 아시아인 성인 및 청소년 환자에서의 노출 범위 이내에 나타낼 것으로 예상된다(T0831; T0832; 표 12). 이러한 예측은 T0835 시험에서 2 mg/kg을 투여 받는 아시아인 소아 환자의 노출 자료를 통해 입증되며(표 9), 이 시험에서의 노출은 T0831 및 T0832 시험의 아시아인 성인 및 청소년에서 나타난 것과 비슷하였다. 따라서, 이용 가능한 자료는 아시아인 및 비아시아인 소아 환자 양측에서 인플루엔자 치료를 위해 CP40563에 이용된 투여 요법이 안전하고 유효하다는 것을 보여준다.

- CP40563 시험에서 관찰된 발록사비르 AUC0-inf의 범위 전반에 걸쳐 TTAS 면에서 유사한 임상적 유익성이 입증되었다. 안전성 관련하여, 발록사비르 AUC/Cmax 및 전반적인 이상반응(AE) 발생률 사이에 명확한 노출-반응 관계는 없었다.

- 집단 PK 모델 이외에, 발록사비르 노출을 바이러스 동역학(PK-VK 모델)과 연관시키는 집단 모델 뿐 아니라, 발록사비르 노출을 증상 완화까지의 시간에 연관시키는 집단 모델(PK-TTAS2 모델)을 개발해 소아, 청소년 및 성인에서의 바이러스 복제 뿐 아니라 증상 완화에 대한 발록사비르의 효과를 정량하기 위해 사용했다. 두 모델의 결과는 모든 연령 군(소아부터 성인까지), 환자 유형(OwH 및 HR) 및 인종(아시아인 및 비아시아인 집단)에 걸쳐 권장 용량에서 발록사비르 마르복실의 유익성을 입증했으며 노출 일치를 기반으로 한 집단 사이의 외삽을 뒷받침한다. 따라서 ≥12 세와 비교하여 <12 세 어린이에서 증상 완화까지의 시간 및 바이러스 복제 억제에 대한 발록사비르의 유사한 효과가 예상된다. 유사하게, OwH 및 HR 집단에서 동일한 발록사비르 PK 매개변수를 기반으로, 두 집단 모두에서 증상 완화 및 바이러스 동역학에 대한 발록사비르의 유사 효과가 예상된다. PK-VK 모델은 또한 인플루엔자 A 형 바이러스에 대해 그리고 특히 인플루엔자 B형 바이러스에 대해 발록사비르의 효과가 오셀타미비르보다 더 현저함을 입증했다.

결론적으로, CP40563 시험에서 비아시아인 소아 환자에서 달성된 노출이 비아시아인 성인/청소년의 노출과 유사했기 때문에, 소아 환자의 유효성은 성인/청소년 집단에서 이미 확립된 유효성과 유사할 것으로 예상된다. 이러한 부분적 외삽은 CP40563 시험의 유효성 자료에 의해 뒷받침되며, 여기에서 OwH 및 HR 시험(T0831 및 T0832)의 소견 또한 반영하여 발록사비르 마르복실과 오셀타미비르 군 사이에서 유사한 효과가 관찰되었다(임상 유효성 요약[SCE], 치료 섹션 2.1 참조). CP40563 시험에 사용된 소아(1세에서 < 12세) 투여 요법은 또한 새로운 안전성 우려나 실마리정보가 확인되지 않고 내약성이 우수했다(SCS , 치료 섹션 2 참조). 따라서, CP40563 시험에서 사용된 투여 요법(체중 < 20 kg 환자에서 2 mg/kg 및 체중 ≥ 20 kg 환자에서 40 mg)은 인종에 관계없이 소아 환자를 위해 권장되는 투여 요법이다(SCP, 치료 섹션 3.6 참조).

또한, 집단 약동학 모델에 기초하여, 발록사비르의 약동학은 환자 범주에서 독립적이었고 HR및 OwH와 유사했다. 이는 연구 CP40563의 소아 데이터에 의해 추가로 뒷받침되며, 이는 1세 이상 및 12세 미만 소아 환자에서 발록사비르의 약동학이 OwH와 HR 소아 환자에서 비슷했으며, 결과적으로 두 그룹 모두에서 비슷한 약물 노출을 초래했음을 보여준다. 발록사비르는 현재 12세 이상의 OwH와 HR 소아환자에서 승인되었으며, 1세 이상 12세 이하 소아 환자에서도 비슷한 노출을 달성했으므로, 노출 매칭에 의존하는 소아 환자에 대한 성인의 유효성 외삽에 기초하면 소아에서도 유사한 유익성이 기대된다. 또한 두 모집단(HR 및 OwH)에 대한 발록사비르의 유사한 이점도 PK-TTAS2모델과 PK-VK모델의 결과에 의해 뒷받침 된다. 따라서 OwH 또는 HR 소아 환자에서 동일안 발록사비르 마르복실 투여 요법을 사용하여 1세 이상 12세 미만 OwH, HR 소아 환자에서도 인플루엔자 치료 적응증을 보증할 수 있다.

* PK-바이러스동태(VK) 모델

- 인종(아시아인 또는 비아시아인), 바이러스 유형(인플루엔자 바이러스 A형/혼합 또는 인플루엔자 바이러스 B형), 연령(<5세 또는 ≥5세)이 PK-VK 모델에서 바이러스 동태의 자연 경과 공변량으로 확인되었지만, 발록사비르 약물 효과에 대한 공변량으로 확인된 것은 바이러스 유형뿐이었다. - 발록사비르 농도가 환자 유형(OwH 및 HR), 연령(소아, 청소년, 성인), 민족(아시아인 및 비아시아인)과 상관없이 VK에 비슷한 영향을 준다는 것을 시사한다. - PK-VK 모델에서의 결과는 모든 연령군(소아부터 성인까지), 환자 유형(OwH 및 HR), 인종(아시아인 및 비아시아인 집단) 전반에서 권장 용량으로 투여한 발록사비르의 유익성을 입증하였고 노출-대응에 근거한 집단 간의 외삽을 뒷받침한다.

* PK-증상 완화까지 걸린 시간 모델

- 인종(아시아인 또는 비아시아인), 환자 집단(OwH 또는 HR), 베이스라인 시의 복합 증상 점수는 PK-TTAS2 모델에서 TTAS2 자연 분포의 공변량인 것으로 확인되었으나 발록사비르 약물 효과에 대한 공변량으로 확인된 것은 바이러스 유형 및 베이스라인 시의 복합 점수뿐이었다. - 환자 유형, 연령, 민족과 상관없이 발록사비르 농도는 TTAS2 감소에 비슷한 영향을 준다. - PK-TTAS2 모델에서의 결과는 모든 연령군, 환자 유형, 인종 전반에서 권장 용량으로 투여한 발록사비르 마르복실의 유익성을 입증하였고 노출-반응에 근거한 집단 간의 외삽을 뒷받침한다.

□ 노출 후 예방의 약동학

PEP 적응증에 대해 발록사비르의 PK 및 PK/약력학(PD) 평가는 일본에서 독점적으로 수행된 핵심 T0834 시험에서 제공되며, 해당 시험은 유럽 연합의 성인 및 청소년에 대한 PEP 적응증의 승인을 뒷받침했다. 중요한 것은, PEP 시험에 등록된 소아 환자는 본 신청에서 소아 적응증으로 권장되는 용량보다 더 낮은 용량의 발록사비르 마르복실을 투여받았다.

- 12세 미만의 시험 대상자: T0834 시험의 <12세 시험 대상자에서, 10 mg (체중 10 kg에서 < 20 kg), 20 mg (체중 20 kg에서 < 40 kg) 또는 40 mg (체중 ≥ 40 kg)을 투여한 시험 대상자 간에 혈장 발록사비르 농도의 명확한 차이가 관찰되지 않았다.

- 베이즈 추정 PK 매개변수: 40 mg 용량을 투여 받은 <12 세 시험 대상자는 제한적이었으나(n=4) 40 mg 용량에 대해 개별 PK 매개변수는 ≥12 세와 <12 세 시험 대상자 간에 유사했다. C24를 제외하고 10 mg 및 20 mg 용량 군의 모든 다른 노출 지표는 40 mg 용량을 투여 받은 성인 및 청소년에 비해 더 낮은 경향이 있었다. 나이가 많은 소아 환자에 비해 더 어린 소아 환자(특히 10 mg 또는 20mg을 투여 받은 환자)에서 전반적으로 더 낮은 노출(AUC0-Inf)은 체중으로 정규화된 경구 청소율의 증가를 반영한다. 경구 청소율(체중에 비례하는 것보다 더 작게 조정됨)과 달리, 분포 부피(분포용적)는 체중에 더 비례하는 방식으로 조정되는 것으로 확인되었다. 이것은 더 나이가 많은 소아 환자에 비해 더 어린 소아 환자에서 더 짧은 반감기를 유도하여, 향후 시점에 발록사비르 농도에서 더 큰 차이를 유발한다.

□ 일본 PEP 시험 대상자를 비아시아인과 가교하는 노출 일치 접근 방식

T0834 시험은 일본에서만 수행되었고, 노출 일치 접근방식을 사용해 일본인 시험 대상자에서 관찰된 긍정적인 T0834 PEP 결과를 ≥1 세 비아시아인의 시험 대상자와 가교하였다.

이러한 가교접근방식은 3단계로 구성된다:

1.	PEP 시험에서 일본인 시험 대상자의 발록사비르 노출이 긍정적 유익성-위해성 비율이 입증된 OwH 및 HR 성인 및 청소년(즉, 합병증 발생을 유발하는 숙주 인자)과 유사함을 결정.

2.	아시아인 PEP 집단에서 노출-유효성 관계 평가.

3.	유효한 노출이 모든 소아에서 유지되도록 하기 위해 T0834시험에 사용되는 투여 요법의 최적화(인종에 관계없이).

예상한 바와 같이, 동일한 투여 요법으로, PEP 일본인 시험 대상자에서 관찰된 발록사비르 노출은 치료 시험에서 OwH 및 HR 아시아인 환자와 유사한 것으로 확인되었으며, 이는 인플루엔자 감염이 발록사비르의 PK에 의미 있는 영향을 끼치지 않는다는 것을 의미하며; 따라서 비아시아인에게도 동일할 것으로 예상된다.

T0834 시험에서 명확한 노출-반응 관계가 확인되지 않았다. T0834 시험에서 관찰된 발록사비르 노출 범위는 두 연령 군에서 관찰된 명확하고, 긍정적인 PEP 유효성 결과를 기반으로 ≥12 세 및 <12 세 일본인 시험 대상자의 10일 관찰 기간 내 예방 효과를 제공하는 것으로 확인되었다.

집단 PK 모델을 가지고 시뮬레이션을 수행한 결과, 인플루엔자 바이러스의 잠복기를 고려할 때, 가족구성원에서 약 10일 동안 발록사비르 노출을 유지하는 것이 인플루엔자 전파 예방을 위해 중요한 것으로 간주되었다. 따라서, 제 10일(C240)에 발록사비르 농도를 사용하는 가교는 C24와 같은 더 짧은 지표보다 합리적이고 더 보수적인 PK 지표처럼 보인다. <20 kg에 대해 2 mg/kg 및 ≥20 kg에 대해 40 mg의 권장 용량을 사용할 때, 비아시아인의 소아 노출은 비아시아인 성인과 유사하고(약물은 현재 승인되었음) 또한 PEP 시험의 <12 세 일본인 시험 대상자에서 관찰된 노출 범위 내에 있다. <20 kg의 경우 2 mg/kg 및 ≥20 kg의 경우 40 mg의 동일한 권장 용량을 사용해, 아시아인 소아에서의 노출은 T0834시험에 등록된 <12 세 시험 대상자에서 관찰된 노출보다 더 높을 것으로 예상되지만, >40 kg 의 아시아인 및 성인에서의 노출과 유사할 것으로 예상된다. 또한, 아시아인에서 소아 농도는 QT/QTc 시험(1527T0816)을 통해 관찰된 것보다 더 낮게 유지되었다. 따라서 유럽 연합에서 이미 승인되었거나 승인을 위해 제안된 것과 동일한 체중으로 보정된, 단회 투여 요법은 인종 군에 관계없이 ≥ 1세 시험 대상자의 PEP 환경에서 긍정적인 유익성/위해성을 제공할 것으로 예상된다.

*노출반응 분석 결과 중 C240 관련

예방요법에서 가족 구성원에 대해 약 10일간 발록사비르 노출을 유지하는 것은 인플루엔자 전염을 예방함에 있어서 중요하며, C240 농도가 유효 농도 이상임이 확인됨

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

치료 핵심임상시험(Pivotal studies)

단계	시험 (번호)	시험목적	디자인	대상 환자	투여용량 및 방법	투여기간	평가항목	결과
[소아, CP40563] 다른 기저 질환이 없는 건강한(OwH) 1세~12세 미만의 소아 환자에서 발록사비르마르복실의 안전성 및 유효성, 약동학을 평가하기 위한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 3상 연구
3상	CP40563	안전성, 유효성, PK	다기관 무작위배정, 이중눈가림, 활성 대조	만 1세 이상 12세 미만의 다른 기저 질환이 없는 건강한 (OwH) 인플루엔자 감염 환자 176명 169명 완료 : 시험군 112명, 대조군 57명 아시아인 2명(시험약 투여받은 자는 1명) 중단여부 관계없이 투약받은 안전성 평가군 173명 (BLX 115, OTV 58) RP-PCR 양성 및 투약받은 유효성 평가군 ITTI 124명 (BLX 81, OTV43) : 연령 중앙값 7세(1-11세), 1-5세 미만 24%, 체중 중앙값 26.4kg (10.4-72.0kg)	- 117명: BLX 경구 현탁액 단회 20kg 2mg/kg ≥20kg 40mg + 위약 5일 BID - 59명: OTV 경구 현탁액 ≤15kg 30mg 15-23kg 45mg 23-40kg 60mg >40kg 75mg 5일 BID + 위약 단회	시험약 단회, 대조약 5일 BID + 24일 관찰 (총 29일)	<안전성> - AE, SAE 발생건수, 발생까지의 시간 및 중등도, 활력 징후, 실험실 검사 결과 <유효성> - 인플루엔자 증상 해소까지의 시간(TTAS) - 2차 바이러스학적 평가변수 : RT-PCR <PK> - 시간/체중별 발록사비르마르복실 및 발록사비르의 혈중 농도(AUC, Cmax, Tmax, t1/2)	<안전성> 소아환자에서의 발록사비르 마르복실 단회투여는 우수한 내약성을 보였으며 새로운 안전성 문제가 관찰되지 않았다. AE의 중증도 및 발생은 약물의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였으며, 이는 인플루엔자 감염 및 다른 요인에 의한 전형적인 합병증이었음. 전체적인 AE 발생 빈도는 발록사비르마르복실과 오셀타미비르 투여군에서 유사하였고(46.1%, 53.4%) 이 중 약물과 관련된 이상반응은 2.6%, 8.6%였으며 주로 구토, 설사 및 중이염으로 1-2등급이었음. 3등급 AE로 시험군에서 8일차에 복통 1건, 대조군에서 비타민D 결핍 2건이 발생했음. 대부분의 이상반응(95.1%)은 임상시험 종료 시까지 회복되었음. 다만 시험군에서 상기도감염 3건, 구강인두통 1건, 이염 1건이 20~26일 시점에 시작되어 종료시점(29일)에 회복이 완료되지 않았음. 과량투여(시험군의 위약용량 초과)와 1건의 발진(시험군)에 의한 시험 중단 사례가 있었음. ALT/AST, 빌리루빈 등 간기능 저하를 의미하는 지표의 변화는 관찰되지 않음. 실험실 검사 및 활력징후의 기저치 대비 어떤 임상적으로 유의한 변화도 관찰되지 않았음. SAE 혹은 사망은 없었음. <유효성> TTAS를 포함한 유효성 평가 결과는 두 군간 유사 하였음. 바이러스 역가 측면에서 오셀타미비르 대비 발록사비르 마르복실의 유익한 효과 관찰됨. 바이러스 발산 중지까지의 시간이 더 짧았으며, 시점별 기저치 대비 바이러스 역가 감소 비율이 높았고, 시점별 바이러스 양성인 환자의 비율이 낮았음. <PK> 일차 약동학 분석을 통해 빠른 전구체 대사를 확인 하였고, 소아에서 체중에 따른 용량 투여 결과 성인에서의 노출도와 유사하였음. 발록사비르마르복신의 혈중 농도는 극히 낮아 최대 1.9ng/ml로 체내에서 빠르게 발록사비르로 전환됨. Cmax 41.0-80.3ng/ml, Tmax 4-6h, C24 42.6-58.0ng/ml

<치료요법>

• 다른 기저 질환이 없는 건강한 소아 인플루엔자 감염 환자에서 5일 동안 오셀타미비르 75 mg 1일 2회 투여와 S-033188 단회 투여의 안전성, 유효성을 비교 평가하기 위한 제 3상, 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림 임상시험(CP40563), 18.11.20(첫 환자 등록)~19.8.27(종료)

1) 목적 : 합병증이 없는 인플루엔자 바이러스 감염 소아 환자를 대상으로 발록사비르마르복실 단회 투여의 안전성 및 유효성을 활성 대조군(오셀타미비르)과 비교 평가

2) 대상환자

-. 주요 선정기준: 만 1-12세, 등록 시 인플루엔자 증상(체온≥37.5℃) 발현 48시간 이내인 환자로 고막 체온 38℃ 이상의 발열이 있고, 한 가지 이상의 호흡기 증상(기침, 코막힘)이 있는 경우 등록.

다기관 : 미국, 남아공, 아르헨티나, 폴란드, 러시아, 멕시코, 스페인, 코스타리카, 이스라엘, 파나마

-. 주요 제외기준: 입원을 요하는 중증 인플루엔자 감염, 전신 항바이러스 요법이 필요한 병발 감염, 병용 금기 약물의 처치가 필요한 환자, 페라미비르/라니나미비르/오셀타미비르/자나미비르 또는 아만타딘을 복용한지 2주 이내의 환자, 스테로이드나 면역억제요법을 받고 있는 환자, HIV 및 면역계 질환 또는 대사장애, 신장애, 간장애, 폐질환, 혈관/신경학적 질환이 있는 환자

3) 투여방법

-. 20kg 미만 2mg/kg, 20kg 이상 40mg 투여

4) 시험 평가변수

-. 1차 평가변수 : 안전성(이상반응 발생율, 심각도, 시기, 활력징후, 실험실 검사 수치) 비교 평가

-. 주요 2차 평가변수 :

① 발록사비르마르복실/발록사비르의 PK

② 유효성 : 인플루엔자 감염의 징후 및 증상 완화*까지 걸린 시간(TTAS), 임상적 개선(발열 및 증상 발현 기간, 일상 복귀까지의 기간, 합병증 발생빈도, 항생요법 처치 비율)

* 증상 완화: 기침과 비강 관련 증상에 대해 아래 기준을 21.5시간 이상 만족하는 상태

·CARIFS(캐나다 급성 호흡기 병증 및 감기 척도) 설문 평가 시, 0(이상없음) 또는 1(경미한 증상)

·인플루엔자 감염 전과 같이 일상생활로 복귀

·체온 회복 : 고막 체온≤37.2℃

③ 바이러스학적 평가 : 바이러스 역가 및 RT-PCR에 의한 바이러스 배출 중지까지 시간, 기저 대비 바이러스 역가 및 바이러스 RNA 변화, RT-PCR로 확인된 인플루엔자 바이러스 양성 환자 비율, 바이러스 역가 및 바이러스 RNA 양의 곡선하면적

④ 탐색적 평가 : PA, PB1, PB2 유전체의 치료 발현 아미노산 기질의 polymorphism 분석, 약물 감수성, intensive PK 평가

5) 분석집단

-. 무작위 배정 : 176명(발록사비르마르복실 117명, 오셀타미비르 59명)

-. 안전성 평가 집단 : 173명(발록사비르마르복실 115명, 오셀타미비르 58명)

-. ITTI 집단 : RT-PCR 양성 124명(발록사비르마르복실 81명 및 오셀타미비르 43명)

6) 시험결과

① 안전성 : 소아환자에서의 발록사비르 마르복실 단회투여는 우수한 내약성을 보였으며 새로운 안전성 문제가 관찰되지 않았음. AE의 중증도 및 발생은 약물의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였으며, 이는 인플루엔자 감염 및 다른 요인에 의한 전형적인 합병증이었음.

-. 전체적인 AE 발생 빈도는 발록사비르마르복실과 오셀타미비르 투여군에서 유사하였고(46.1%, 53.4%) 이 중 약물과 관련된 이상반응은 2.6%, 8.6%였으며 주로 1-2등급의 구토, 설사 및 중이염이었음.

-. 3등급 AE로 시험군에서 8일차에 복통 1건, 대조군에서 비타민D 결핍 2건이 발생했음.

-. 과량투여(시험군의 위약용량 초과)와 1건의 발진(시험군)에 의한 시험 중단 사례가 있었음.

-. 대부분의 이상반응(95.1%)은 임상시험 종료 시까지 회복되었음. 다만 시험군에서 상기도감염 3건, 구강인두통 1건, 이염 1건이 20~26일 시점에 시작되어 종료시점(29일)에 회복이 완료되지 않았음.

-. ALT/AST, 빌리루빈 등 간기능 저하를 의미하는 지표의 변화는 관찰되지 않음.

-. 실험실 검사 및 활력징후의 기저치 대비 어떤 임상적으로 유의한 변화도 관찰되지 않았음.

-. SAE 혹은 사망은 없었음.

② PK : 총 107명(intensive 19명, sparse 88명) 샘플링.

-. 발록사비르마르복실은 체내에서 발록사비르로 빠르게 전환되어 혈중 농도 BLQ 미만이고, 분석 가능한 수준에서는 최대 농도 1.19ng/mL이었음.

-. 이전 소아에 대한 임상(1618T0822, 1705T0833) 결과 성인보다 소아에서 체중으로 보정한 CL/F가 높게 나타남에 따라 체중별로 용량을 조절하도록 설계하였음. PK 분석 결과 비아시아 지역 성인에 대한 40mg 단회투여와 유사한 노출도를 나타냄.

·intensive 코호트 : Tmax 4-6h, Cmax 41.0-80.3ng/mL, 체중 15kg 이상 군의 C24(24h 평균 혈중농도) 42.6-58.0ng/mL, 저체중 군의 C24 29.0ng/mL.

·sparse 코호트 : C24 42.9-67.7ng/mL.

* 이전 임상 중, 체중에 따른 C24 : 40-80kg 44.2ng/mL, ≥80kg 57.7ng/mL, 전체 47.4ng/mL

③ 유효성 : 인플루엔자 감염 징후 및 증상 완화까지 걸린 시간, 임상적 개선(발열 및 증상 발현 기간, 일상 복귀까지의 기간, 합병증 발생빈도, 항생요법 처치 비율) 항목에 대하여 오셀타미비르 투여군과 상응하는 개선 결과를 얻었음. 바이러스 subtype으로 하위 분석 시 오셀타미비르 투여군과 H3형에서 유사한(126.9 vs 118.4), H1_2009에서 짧아진(115.8 vs 206.9) TTAS를 확인하였음.

-. ITTI군 연령 중앙값 7세(1-11세), 1-5세 미만 24%, 체중 중앙값 26.4kg (10.4-72.0kg)

-. 이전 성인 및 12세 이상 청소년에서 확인된 TTAS 중앙값(44.6-53.7h) 대비 TTAS가 길어졌으나 동 임상시험 시 증상 완화의 범주에 ‘일상 복귀까지의 시간’이 추가된 영향으로 평가하였음.

④ 바이러스학적 평가

-. 오셀타미비르 투여군 대비 발록사비르 마르복실 투여 시 다음 항목이 개선되었음.

·바이러스 역가 및 RT-PCR에 의한 바이러스 배출 중지까지 시간(24.2h < 75.8h)

·기저 대비 바이러스 역가(D2 –3.59(BLX) vs –1.79(OTV) 이후 시점 유사) 및 RNA변화(D2 –1.74(BLX) vs –1.12(OTV) 이후 시점 유사)

·RT-PCR로 확인된 인플루엔자 바이러스 양성 환자 비율(D2 15.%(BLX) vs 75.7%(OTV) 이후 시점 유사)

-. 기저 대비 바이러스 RNA 변화, 바이러스 역가 및 바이러스 RNA 양의 곡선하면적(-863.81(BLX) vs –849.29(OTV))은 유사한 수준으로 확인됨.

-. 주된 subtype인 H3형(n=48+28), H1_2009형(n=18+9)에서 바이러스 배출 중지까지의 시간은 유사한 수준이었음. 이외 subtype은 충분한 환자수가 확보되지 않아 의미있는 결과를 도출할 수 없었음.

⑤ 탐색적 평가

-. 이전 임상에서 PA/I38X 치환체의 다형성은 발록사비르마르복실에 대한 감수성에 영향을 미치는 것으로 관찰됨에 따라 I38A mutation을 평가하였고 이전 임상(1618T0822, 1705T0833)과 유사하였고 5세 이하에서 다소 높았음. ITTI군의 subtype에 따른 EC50 평가 결과 보고된 EC50와 유의한 차이 없었음.

※ 내성 관련 자료

- 소아에서 I38X 돌연변이 발생과 발록사비르 노출 사이에 가능한 연관성을 평가하기 위해, 소아 시험의 자료를 성인 및 청소년의 자료와 통합하였고 다음의 노출 매개변수를 평가하였다: AUC0-inf, Cmax, C24, C72, C96. 각 노출 매개변수에 대해 연령 범주(1 - < 12세 및 ≥ 12세) 및 민족(아시아인, 비아시아인)에 따른 하위군을 평가하였고 I38X 치환이 있는 환자와 없는 환자 간에 매개변수의 분포를 비교하였다.

- 각 하위군에서, 발록사비르 농도 매개변수의 분포는 I38X 돌연변이가 있는 환자와 없는 환자 간에 광범위한 중복을 나타내었다. 이는 I38X 돌연변이가 발생한 환자에서 전체적인 발록사비르 노출이 I38X 돌연변이가 발생하지 않은 환자와 비슷했음을 입증한다.

- (m2.7.3) 5. 치료 유효성의 지속성 및/또는 내성효과, 치료 핵심임상 중 PA 변이 관련

연령에 따른 하위군 분석에서 5세~12세 소아 6/41명[14.6%] 대비 1세~5세 소아 5/16명[31.3%]에서 더 높은 I38X 변이 발생이 확인되었다(CP40563 CSR의 표 33). 하지만, 이러한 하위군의 환자 수는 적었기 때문에 자료를 주의하여 해석해야 한다.

1차 유효성 평가변수인 TTAS의 사후 분석 결과, I38X 치환이 있는 발록사비르마르복실 투여 환자는 오셀타미비르군의 TTS와 비슷했음을 나타냈다(표 25).

□ 1~5세 소아에서 I38X 변이율 증가하여 유효성 감소가 예상되나 신청 효능효과는 인정가능함.(보완사항 및 이행결과 참고)

예방 핵심임상시험(Pivotal studies)

[노출 후 예방요법(PEP), T0834] 발록사비르 마르복실의 단회 투여가 인플루엔자 바이러스 감염 예방에 갖는 유효성을 평가하기 위한 무작위 배정, 위약 대조 3상 연구
3상	1719 T0834	유효성	다기관, 무작위 배정, 이중눈가림, 병행, 위약대조	인플루엔자 감염환자의 동거인 752명 (시험군 374명, 위약군 375명) mITT : 749명 (BLX 374, 위약 375)	12세 이상 <80kg 20mg 2정 ≥80kg 20mg 4정 - 12세 미만 <10kg 1mg/kg 10-20kg 10mg 과립 20-40kg 20mg 1정 ≥40kg 20mg 2정	단회	<유효성> 1차: 1~10일 사이 RT-PCR 양성, 발열, 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 환자 비율 2차: 약물 투여시점부터 발열(>37.5℃) 및 하나 이상의 호흡기 증상, RT-PCR 양성이 관찰되기까지 걸린 시간, 1~10일 사이 RT-PCR 양성, 발열, 하나 이상의 인플루엔자 증상(호흡기 or 전신)을 보이는 환자 비율, 약물 투여시점부터 발열 또는 하나 이상의 호흡기 증상, RT-PCR 양성이 관찰되기까지 걸린 시간, 1~10일 사이 RT-PCR 양성이나 증상이 없는 환자 비율, 1~10일 사이 RT-PCR 양성인 환자 비율 <기타> 1일차 대비 15일차의 항바이러스 혈장 항체 역가 비율, 1~10일 사이 RT-PCR 음성 및 발열, 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자 비율 <안전성> - AE, ADR, SAE, 실험실 검사 <PK> - 발록사비르 혈장 농도	(1) 유효성 일차 평가 변수 - RT-PCR에서 인플루엔자 감염 양성이고 발열과 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자의 비율을 1일부터 10일까지 mITT 집단에서 측정 시, 발록사비르 마르복실 투여군(1.9%[7/374])이 위약 투여군(13.6%[51/375])대비 유의하게 낮았음(adjusted risk ratio: 0.14[95% CI: 0.06, 0.30], p<0.001). PPS에서의 결과도 mITT군에서의 결과와 유사하였음. (2) 안전성 - AE 발생 비율은 발록사비르 마르복실 투여군에서 22.2% (83/374, 102건)이었으며, 위약 투여군에서 20.5%(77/375, 99건)이었고 치료 연관 AE 발생 비율은 발록사비르 마르복실 투여군에서 1.9%(7/374, 7건), 위약 투여군에서 1.6%(6/375)였으며, 치료 연관 AE 발생 비율은 두 그룹에서 유사하였음. - 사망은 보고되지 않았으며 하나의 SAE(위약 투여군에서 정신신경계 장애)만 보고 되었다. 이는 시험 약물과 관계 없는 것으로 결론 되었다. 위약 투여군에서 Grade 3를 보인 정신 신경계이상 1건(0.3%)을 제외하고는 모든 AE는 Grade 1/2 였다. 대부분의 AE는 해소 되거나 해소되어가고 있었다. - 두 투여군에서 2% 이상인 AE는 비인두염(발록사비르 마르복실 투여군 6.4%, 위약 투여군 6.7%), 두통(발록사비르 마르복실 투여군 2.1%, 위약 투여군 1.6%)였으며, 발생 비율은 두 그룹에서 유사 하였다. - 각 군 모두 기저치 대비 실험실적 수치 변화는 유의미한 차이가 없엇다. 혈장 요산 농도가 1%이상인 AE 발생 비율은 발록사비르 마르복실 투여군에서 높았으나, 기저치 대비 잠재 혈뇨를 보이는 변화는 두 투여군에서 유사 하였다.

<노출 후 예방요법>

• 발록사비르 마르복실의 단회 투여가 인플루엔자 바이러스 감염 예방에 갖는 유효성을 평가하기 위한 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상시험, 18.11.9(첫 환자 등록)~19.3.25.(종료)

1) 목적 : 인플루엔자 감염 환자의 동거인 대상 발록사비르 마르복실 단회 투여 이후 RT-PCR 양성 환자 비율로 위약 대비 유효성을 평가하고 예방요법의 PK, 안전성을 확인하고자 함.

2) 대상환자

-. 주요 선정기준: 지표환자(인플루엔자 바이러스 양성으로 확인된 37.5℃ 이상 발열증상이 나타난지 48시간 이내의 환자)의 동거인으로 스크리닝 체온 37.0℃ 이하이고 감염 증상(기침, 인후통, 두통, 콧물/비충혈, 발열/오한, 근육 및 관절통, 피로)이 없는 자, 전 연령 대상.

다기관 : 일본

-. 주요 제외기준: 2018.11~2019.4. 동안 인플루엔자 감염 진단 이력이 있는 자, 지표환자 이외에 인플루엔자 증상이 있거나 감염 이력이 있거나 의심되는 또 다른 동거인이 있는 자, 해열진통제/코르티코스테로이드/면역억제제 치료가 필요한 기저 질환이 있는 자, 면역질환이 있는 자, 스크리닝 30일 전에 발록사비르마르복실/페라미비르/라니나미비르/오셀타미비르/자나미비르/아만타딘을 투여한 자

3) 투여방법

-. 12세 이상 : 80kg 미만 → 40mg(20mg x 2정)

80kg 이상 → 80mg(40mg x 2정)

-. 12세 미만 : 10kg 미만 → 1mg/kg(2% 과립제로서 50mg/kg),

10kg 이상 20kg 미만 → 10mg (2% 과립제로 0.5g),

20kg 이상 40kg 미만 → 20mg (20mg x 1정)

40kg 이상 → 40mg (20mg x 2정)

4) 시험 평가변수

-. 유효성 1차 평가변수 : 1일부터 10일 사이 RT-PCR로 측정 시 인플루엔자 바이러스 감염 양성을 보이고 열이 나며 최소 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 환자의 비율

-. 유효성 2차 평가변수 :

① 약물 투여부터 발열과 하나 이상의 호흡기 증상 그리고 RT-PCR로 인플루엔자 바이러스 감염 양성이 관찰되기까지의 시간

* 발열은 액와 체온이 최초로 37.5℃ 이상으로 올라가는 시점

호흡기 증상은 기침, 콧물/코막힘이 최초로 2. Moderate 혹은 3. Severe로 측정되는 시점

② 1일에서 10일 사이 RT-PCR 측정 시 인플루엔자 바이러스 감염 양성이고 발열과 하나 이상의 인플루엔자 증상(호흡기 증상 혹은 전신 증상)을 보이는 환자 비율: 발열은 액와 체온이 최초로 37.5℃ 이상으로 올라가며, 하나 이상의 인플루엔자 증상이 2. Moderate 혹은 3. Severe로 측정되어야 하고 RT-PCR에서 인플루엔자 바이러스가 양성으로 검출 되어야 함.

③ 약물 투여부터 발열 혹은 하나 이상의 호흡기 증상 그리고 RT-PCR로 인플루엔자 바이러스 감염 양성이 관찰되기까지의 시간. 아래 중 더 이른 시점을 기준으로 함.

·발열은 액와 체온이 최초로 37.5℃ 이상으로 올라가는 시점

·기침, 콧물/코막힘이 최초로 2. Moderate 혹은 3. Severe로 측정되는 시점

④ 1일에서 10일 사이 RT-PCR 측정시 인플루엔자 바이러스 감염 양성이나 증상이 없는 환자의 비율: 액와 체온이 37.5℃ 미만이고 증상이 0. Absent 혹은 1. Mild여야 함.

⑤ 1일에서 10일 사이 RT-PCR 측정시 인플루엔자 바이러스 감염 양성인 환자의 비율: 체온이나 인플루엔자 증상과 무관하게 RT-PCR에서 양성을 보이는 환자의 비율

-. 안전성 평가 : AEs, SAEs, 실험실 검사 수치

-. 발록사비르마르복실/발록사비르의 PK

-. 기타 : D1과 D15의 인플루엔자 바이러스 항체 역가 비율, 1일부터 10일까지 인플루엔자 바이러스에 감염되지 않고(RT-PCR 음성) 발열과 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자의 비율

5) 분석집단

-. 무작위 배정 : 752명(발록사비르마르복실 375명, 위약 377명 → 모두 아시아인)

-. mITT / 안전성 평가 집단 : 749명(발록사비르마르복실 374명 및 위약 375명)

	발록사비르마르복실군	위약군
연령 중앙값	37.0세	38.0세
12세 미만 대상자 비율	19.0%	18.9%
65세 이상 대상자 비율	2.1%	4.0%
6개월 이내 인플루엔자 백신접종 이력이 있는 대상자 비율	35.0%	33.1%
스크리닝 시 인플루엔자 바이러스 음성 비율*	93.0%	90.4%

* 양성인 경우 모두 A형 인플루엔자 감염이었고, 1차 평가변수 유효성 분석에 포함됨.

6) 시험결과

① 유효성 : 일차 평가 변수

-. RT-PCR 양성이고 발열과 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자의 비율을 1일부터 10일까지 mITT 집단에서 측정하였을 때 발록사비르 마르복실 투여군(1.9%[7/374])이 위약 투여군(13.6%[51/375]) 대비 유의하게 낮았고(adjusted risk ratio: 0.14[95% CI: 0.06, 0.30], p<0.001), PPS에서의 결과도 mITT군에서의 결과와 유사하였음.

-. 인플루엔자 B에 감염된 대상자는 없었음. 지표 환자의 감염 인플루엔자 아형(A/H1N1pdm, A/H3NX) 혹은 대상자의 나이(12세 미만 혹은 12세 이상), 대상자에 있어 고위험 인자 존재 유무에 따른 하위 그룹 분석 결과 전체 mITT 그룹 분석 결과와 유사하였음. 1-10일 동안 RT-PCR 양성이고 발열과 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자 비율은 발록사비르 마르복실군이 위약군보다 낮았음.

-. (하위분석) 스크리닝 당시 RT-PCR 음성인 대상자 하위 그룹을 분석했을 때도 관찰된 결과는 전체 mITT 그룹에서 관찰된 결과와 유사하였음. 발록사비르 마르복실 투여군은 1.5%[5/344], 위약 투여군은 11.6%[39/337] (adjusted risk ratio:0.13[95% CI: 0.05, 0.31], p<0.0001).

1차 유효성 평가변수 하위분석

-. 대상자의 나이(12세 미만 vs 12세 이상) : 12세 미만(p<0.05), 12세 이상(p<0.0001)

-. 고위험요인(ref. 미국 CDC 기준) : 있음(p<0.05), 없음(p<0.0001)

-. 대상자의 인플루엔자 백신 접종 유무 : 접종한 군, 하지 않은 군 모두 p<0.001

-. 지표환자의 인플루엔자 백신 접종 유무 : 접종한 군(p<0.01), 하지 않은 군(p<0.001)

-. Day 1의 지표환자 바이러스 역가(중앙값 미만 vs 이상) : 5.5log10(TCID50/mL) 이하(p<0.01), 이상(p<0.0001)

-. 지표환자의 인플루엔자 바이러스 subtype (A/H1N1pdm, A/H3NX or B)

: 바이러스 양성인 지표환자는 거의 대부분이 A형 인플루엔자였으며, 주된 아형인 A/H1N1pdm 그룹의 감소율(p<0.01), A/H3NX 그룹의 감소율(p<0.0001)은 모두 통계적으로 유의하였음. PEP 시험기간  동안의 WHO 인플루엔자 동향 자료에 따르면 A형이 95.4%, B형이 4.6%로 임상시험 내 분포율이 설명됨. 다만 B형은 지표환자 자체가 매우 소수(~0.9%)였고 감염된 동거인도 없어 통계적 의미를 도출할 수 없었음. HR T0832 시험에서 동일한 투여용량으로 B형 바이러스에 대해 유효성을 입증한 바 있으므로 예방효과를 뒷받침한다고 판단하였으나 상세한 고찰 미흡함. 또한 T0832 임상은 성인 및 청소년 대상 시험으로 대상군/투여 용량이 다름.

타미플루(오셀타미비르) 예방요법 임상

- 인플루엔자 감염 환자의 동거인에 대한 노출 후 예방요법 임상시험

유효성 평가변수 : 실험실 검사로 확진된 다음의 증상 : 24시간 이내에 구강 체온 37.2℃, 하나 이상의 호흡기 증상(기침, 인후통, 비충혈), 하나 이상의 전신 증상(동통, 피로, 두통, 오한, 발한) 및 바이러스 양성 또는 기저치 대비 항체 역가 4배 증가

1) 성인 및 청소년 대상 3상, 7일 투여 시 위약 대비 인플루엔자 감염율 92% 감소

2) 백신을 접종하지 않은 18-65세 성인, 42일 투여 시 위약 대비 인플루엔자 감염율 76% 감소

3) 1-12세 소아 환자 대상, 10일 투여 시 인플루엔자 진단율 4%로, 위약(21%) 대비 감소

4) 전체의 80%가 백신을 접종한 요양원 노인환자의 계절 독감 발생에 대한 임상시험 결과, 42일 투여 시 위약 대비 인플루엔자 감염율 92% 감소 및 합병증(기관지염, 폐렴, 부비강염) 발생 86% 감소

② 유효성 : 이차 평가 변수

-. 치료 시작부터 열이 나고 하나 이상의 호흡기 증상을 보이며 RT-PCR 양성인 인플루엔자 바이러스 감염까지의 시간인 RMST(Restricted Mean Survival Time)을 mITT 집단에서 10일까지 측정하였을 때, 발록사비르 마르복실 투여군은 10.0일(95% CI: 9.9, 10.0) 이고 위약 투여군은 9.1일(95% CI: 8.9, 9.4) 이었다. 두 집단에서 RMST 차이는 0.8일(95%CI: 0.6, 1.0, p<0.0001) 이었음.

-. 1일부터 10일까지 mITT 집단에서 인플루엔자 바이러스에 감염(RT-PCR양성)되고 발열이 있거나 하나 이상의 인플루엔자 증상을 보이는 대상자 비율은 발록사비르 마르복실 투여군(5.3%[20/374])에서 위약 투여군(22.4%[84/375]) 보다 낮았음(adjusted risk ratio: 0.24 (95% CI: 0.15, 0.38), p<00001).

-. mITT 집단에서 10일까지 측정한 치료 시작시점부터 발열 혹은 하나 이상의 인플루엔자 증상을 보이며 인플루엔자 감염 양성(RT-PCR 양성)까지의 시간인 RMST는 발록사비르 마르복실 투여군에서 9.8일 (95% CI: 9.7, 9.9), 위약 투여군에서 8.5일(95% CI: 8.2, 8.8) 이었다. 두 그룹에서의 차이는 1.3일 (95% CI: 1.0, 1.6, p<0.0001) 이었음.

-. 1일부터 10일까지 mITT 집단에서 측정한 무증상 인플루엔자 감염(RT-PCR 양성)인 대상자 비율은 두 집단에서 유사하였음. (발록사비르 마르복실 투여군 7.8% (29/275), 위약 투여군 7.7% (29/375) (adjusted risk ratio: 1.00 [95% CI: 0.61, 1.64] p=0.9917))

-. 1일부터 10일까지 mITT 집단에서 증상과 관계없이 인플루엔자 감염(RT-PCR 양성) 비율은 발록사비르 마르복실 투여군(13.1%[49/374])에서 위약 투여군(30.4%[114/375]) 보다 낮았음(adjusted risk ratio: 0.43 (95% CI: 0.32, 0.58), p<0.0001).

(2) 안전성

-. AE 발생 비율은 발록사비르 마르복실 투여군에서 22.2% (83/374, 102건)이었으며, 위약 투여군에서 20.5%(77/375, 99건)이었음. 치료 연관 AE 발생 비율은 발록사비르 마르복실 투여군에서 1.9%(7/374, 7건), 위약 투여군에서 1.6%(6/375)였으며, 치료 연관 AE 발생 비율은 두 그룹에서 유사하였음.

-. 사망 사례는 없었고 하나의 SAE(위약 투여군에서 정신신경계 장애)가 보고되었으나 시험 약물과 관계 없는 것으로 판단됨. 이외 모든 AE는 Grade 1-2 였으며 대부분 해소되거나 회복 중으로 관찰되었음.

-. 두 투여군에서 2% 이상인 AE는 비인두염(발록사비르 마르복실 투여군 6.4%, 위약 투여군 6.7%), 두통(발록사비르 마르복실 투여군 2.1%, 위약 투여군 1.6%)이었으며, 발생 비율은 유사하였음.

-. 두 투여군에서 모두 실험실 수치 변화는 유의미한 차이가 없었음. 혈장 요산 농도가 1% 이상인 AE 발생 비율은 발록사비르 마르복실 투여군에서 높았으나, 기저치 대비 잠재 혈뇨를 보이는 변화는 두 투여군에서 유사하였음.

(3) 약동학

-. 12세 이상 대상자에서 80mg을 투여한 경우(체중 80kg 이상)와 40mg을 투여한 경우(체중 80kg 미만)에서 발록사비르 마르복실 혈장 농도의 유의한 차이는 없었음.

-. 12세 이상 대상자에서 발열과 하나 이상의 호흡기 증상을 보이며 인플루엔자에 감염된 대상자와 그 외의 대상자 사이에 발록사비르 마르복실 혈장 농도의 유의한 차이는 없었음.

-. 12세 미만 대상자에서 10mg을 투여한 경우(체중이 10kg 이상 20kg 미만), 20mg 투여한 경우(체중이 20kg 이상 40kg 미만)와 40mg 투여한 경우(체중이 40kg 이상)에서 발록사비르 마르복실 혈장 농도의 유의한 차이는 없었음.

-. 12세 미만 대상자에서 발열과 하나 이상의 호흡기 증상을 보이고 인플루엔자에 감염된 대상자와 그 외의 대상자 사이에 발록사비르 마르복실 혈장 농도의 유의한 차이는 없었음.

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies) (신약만 해당)

[소아, 1618T0822] 다른 기저 질환이 없는 건강한 만 6개월~12세 소아 인플루엔자 환자 대상 S-033188의 안전성, 내약성, 약동학적 특성 및 유효성을 확인하는 공개 임상시험
3상	1618 T0822	안전성, 유효성, PK	다기관, 공개, 비비교	만 6개월-12세 미만의 다른 기저 질환이 없는 건강한 인플루엔자 감염 환자 107명 (일본) A/H3형(83.7%), B형(7.7%), 혼합형(3.8%), A/H1N1(1.9%), 기타(2.9%) 연령 중앙값 8.0세(1-11세), 체중 중앙값 24.8kg(9.0-51.0kg)	5-10kg 5mg(1/2정) 10-20kg 10mg 1정 20-40kg 20mg 1정 또는 10mg 2정 ≥40kg 20mg 2정	단회	<유효성> - 1차: 인플루엔자 감염 증상 완화 기간(기침, 콧물/비충혈, 발열) - 2차: 바이러스 역가, RNA 변화 (RT-PCR) 및 AUC, 시점별 바이러스 양성 환자 비율, 발열 해소 기간, 시점별 정상 체온 환자 비율, 7대 증상(기침, 인후통, 두통, 콧물/비충혈, 오한, 근육관절통, 피로) 및 개별 증상 완화 기간, 정상 활동 재개기간, 인플루엔자 관련 합병증 발생률(사망, 입원, 폐렴, 기관지염, 뇌수막염, 간질 등) <안전성> - AEs, TEAEs, SAEs, 활력징후, 실험실검사	<유효성> - 인플루엔자 감염 증상 완화기간 중앙값 44.6(95% CI 38.9-62.5) virus 양성(D2 29.7%→D9 6.9%) virus RNA(D2 96.2%→D9 55.8%) - virus 역가 감소(D2 –4.20 → D9 –4.44) 단위 log10[TCID50/mL] virus RNA 감소(D2 –1.75 → D9 –3.66) 단위 log10[virus particles/ml] virus titer AUC 변화 : -775.3 virus RNA AUC 변화 : -517.3 발열 해소 기간 : 21.4h(19.8-25.8) 정상 체온 환자 비율 : 12, 24, 72시간 각각 31.4%, 67.0%, 99.0% 증상 완화 기간 : 80.7h(39.8-127.6) 정상 활동 재개 기간 : 126.3h(99.4-130.7) 합병증 발생율 : 2명에게서 기관지염 2건 발생. <안전성> 사망, 중단에 이르는 SAEs 없었음. AE는 37명에게 49건(34.6%)으로 구토, 설사, 묽은변, ALT 증가 등이었고 모두 1-2등급 경증이었음.
[소아, 1705T0833] 다른 기저 질환이 없는 건강한 소아 인플루엔자 환자 대상 S-033188 2% 과립 단회 투여의 안전성, 내약성, 약동학적 특성 및 유효성을 확인하는 공개 임상시험
3상	1705 T0833	안전성, 유효성, PK	다기관, 공개, 비비교	만 12세 미만, 체중 20kg 미만의 다른 기저 질환이 없는 건강한 인플루엔자 감염 환자 33명 (일본) B형(36.4%), A/H1N1(33.3%), A/H3형(27.3%), 기타(3.0%) 연령 중앙값 2.0세(0-6), 체중 중앙값 11.8kg(4.0-19.2kg)	<10kg 1mg/kg (2% 과립제 50mg/kg) 10-20kg 10mg (2% 과립제 0.5g)	단회	<유효성> - 1차: 인플루엔자 감염 증상 완화 기간(기침, 콧물/비충혈, 발열) - 2차: 바이러스 역가, RNA 변화 (RT-PCR) 및 AUC, 시점별 바이러스 양성 환자 비율, 발열 해소 기간, 시점별 정상 체온 환자 비율, 개별 증상 완화 기간, 정상 활동 재개기간, 인플루엔자 관련 합병증 발생률(사망, 입원, 폐렴, 기관지염, 뇌수막염, 간질 등) <안전성> - AEs, TEAEs, SAEs, 활력징후, 실험실검사	<유효성> - 인플루엔자 감염 증상 완화기간 중앙값 45.3(95% CI 28.5-64.1) virus 양성(D2 59.4%→D9 6.3%) virus RNA(D2 100%→D9 75.8%) - virus 역가 감소(D2 –4.62 → D9 -5) 단위 log10[TCID50/mL] virus RNA 감소(D2 –1.61 → D9 –3.53) 단위 log10[virus particles/ml] virus titer AUC 변화 : -832.2 virus RNA AUC 변화 : -434.0 발열 해소 기간 : 34.0h(25.0-43.1) 정상 체온 환자 비율 : 12, 24, 48시간 각각 21.2%, 42.4%, 93.9% 기침 완화 기간 : 20.6h(39.8-127.6) 콧물/비충혈 완화 기간 : 52.7h(16.3-92.4) 정상 활동 재개 기간 : 80.3h(51.5-131.4) 합병증 발생율 : 중이염 2건, 기관지염 1건 발생. <안전성> 사망, 중단에 이르는 SAEs 없었음. AE는 18명에게 24건(54.5%)으로 혈소판 증가, 구토 등이었고 모두 1-2등급 경증이었음.
[소아, 1813T0835] 인플루엔자 바이러스 감염이 있는 12세 미만, 20kg 미만 일본인 소아 환자에서 발록사비르마르복실의 안전성, 내약성, 약동학 및 유효성 평가를 위한 제3상, 공개, 다기관, 비대조 시험
3상	1813 T0835	안전성, 유효성, PK	다기관, 공개, 비비교	12세 미만, 20kg 미만인 인플루엔자 감염 환자 45명 (일본) A/H3형(83.7%), B형(7.7%), 혼합형(3.8%), A/H1N1(1.9%), 기타(2.9%) 연령 중앙값 8.0세(1-11세), 체중 중앙값 24.8kg(9.0-51.0kg)	10kg 미만, 3개월 이상, 2mg/kg 10~20kg 20mg 3개월 미만 없음	단회	<유효성> - 1차: 인플루엔자 질환 완화까지의 시간 - 2차: 개별 증상 완화까지 시간, 발열 해결까지 시간, 정상적 활동 회복까지 시간, 인플루엔자 관련 합병증 발생률, 바이러스 배출 중지 시간, 인플루엔자 바이러스 역가의 베이스라인 대비 변화, 시점별 역가 양성 환자 비율 <안전성> - AEs, TEAEs, SAEs, 활력징후, 실험실검사	<PK> C24 90.2 ng/mL로 T0833 시험(52.7ng/mL) 대비 1.7배 높음 <유효성> - 인플루엔자 질환 완화 시간 중앙값 37.8(95% CI 27.5-46.7) 개별 증상 완화까지 시간 ·기침완화: 4.6 (95% CI 1.3, 30.8) ·콧물/충혈 완화: 30.8 (95% CI 3.7, 68.0) 발열 해결 시간: 22.0 (95% CI 20.2, 28.6) 정상적 활동 회복 시간: 80.3 (95% CI 55.8, 103.6) 인플루엔자 합병증 발생률: 3명(7.0%) 바이러스역가에 따른 바이러스 배출중지까지 시간: 24.0 RT-PCR 바이러스 배출중지까지 시간: 240.0 (95% CI 216.0, 384.0) 치료후 발생한 I38X 치환: 16명(41.0%) 발생 <안전성> 시험 중단으로 이어진 AE, SAE, 사망 없었음. AE는 53.3%에서 발생, 비인두염, 설사, 상기도감염 등이었고 모두 1-2등급 경증이었음.

소아 보조임상시험(Pivotal studies)

<1602T0832 합병증을 일으킬 위험이 높은, 증상이 나타난 지 48시간이 지나지 않은 12세 이상 환자의 인플루엔자 치료>

• 인플루엔자 합병증 고위험인 인플루엔자 감염 환자에서 5일 동안 위약 또는 오셀타미비르 75 mg 1일 2회 투여와 비교시 S-033188 단회 투여에 대한 제 3상, 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림 임상시험(1602T0832), 17.1.11(첫 환자 동의)~18.4.20(마지막 환자 완료)

1) 목적 : 인플루엔자 합병증 고위험인 인플루엔자 바이러스 감염 환자를 대상으로 증상 개선까지 걸리는 시간을 측정하여 baloxavir marboxil 단일 경구 투여의 유효성을 위약과 비교 평가

2) 가설 : 1차 유효성 평가변수(7가지 증상 개선까지 시간)에 대하여 ITT 감염 집단(ITTI)에서 위약 대비 우월성 입증. 위약 대비 우월성 입증한 경우 오셀타미비르군간 비교 실시, 양측 검정, α 0.05

3) 대상환자

-. 주요 선정기준: 1) 12세 이상, 인플루엔자 합병증 발생 위험이 높은 등록 시 인플루엔자 증상 발현 48시간 이내 액와 체온 38℃의 발열이 있고, 다음의 중등도 내지 중증 강도의 전신 증상(두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증, 및 피로)의 한 가지 이상 있고 인플루엔자로 인한 중등도 내지 중증 강도의 한 가지 이상의 호흡기 증상(기침, 인후통, 코막힘)이 있는 경우, 2) CDC 정의에 따라 인플루엔자 합병증 발생 고위험이 있는 경우 등록. 일본 사이트 142개, 미국 242개, APAC(호주, 뉴질랜드, 필리핀, 한국) 48개, 유럽 98개, 아프리카 21개

* 인플루엔자 증상 발현: 환자의 평소 체온에 비해 처음 1℃이상 체온 상승 또는 전신 증상 또는 호흡기 증상 중 한 가지 이상 발생

** CDC 기준에 따른 고위험 : 천식 또는 만성 폐질환(만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증 등), 내분비 장애(당뇨병 포함), 장기 요양시설 입소(예, 양로원), 면역저하(20mg 이하 프레드니솔론 등가량의 코르티코스테로이드 복용자, 최근 6개월 이내 CD4 count >350 cells/mm3 인 HIV 감염 치료 중인 환자), 신경 및 신경발달 장애(뇌, 척수, 말초신경 및 근육장애(예, 뇌성마비, 간질, 뇌졸중, 근육위축 또는 척수 손상 등), 심장질환(선천성 심장질환, 울혈성 심부전, 관상동맥 질환 등, 다른 심장 관련 증상이 없는 고혈압은 제외), 만65세 이상, 아메리칸 인디언 및 알래스카 원주민, 혈액질환(겸상적혈구질환 등), 대사 장애(유전적 대사 장애 및 미토콘드리아 장애 등), 병적 비만(BMI≥40kg/m2), 분만 후 2주 이내이고 모유수유를 하지 않는 여성

-. 주요 제외기준: 중증 인플루엔자 감염, 40kg 미만, 전신 항미생물 요법이 요구되는 병발 감염이 있는 경우, 장기 또는 골수이식후 면역억제제 투여, 만성 전신 코르티코스테로이드 복용(프레드니솔론 20mg 당량), 투약 전 검사 전 30일 이내 항바이러스제 사용, 중증 기저질환이 있거나 최근 크레아티닌 청소율 ≤60mL/min(일본 ≤30mL/min) 등 제외(오셀타미비르의 용량 조절 허용되지 않아 신장애 제외)

-. 무작위 배정 : 1436명(조플루자정 612명, 오셀타미비르 514명, 위약 310명)

-. ITTI 집단 : 1차 유효성 평가집단, 1064명(조플루자정 456명 및 오셀타미비르 377명, 위약 231명)

4) 투여방법

-. 조플루자정 단회 투여(40~80kg 40mg, >80kg 80mg, 20mg 정제로 투여 또는 위약 또는 오셀타미비르 5일간 75 mg 1일 2회 투여군으로 1:1:1 비율로 무작위배정

: 조플루자정 - 1일에 조플루자정 단회 투여+1~5일 오셀타미비르 위약 bid

: 위약 – 1일에 조플루자정 위약 단회 투여+1~5일 오셀타미비르 위약 bid

: 오셀타미비르 - 1~5일 오셀타미비르 bid 투여+1일 조플루자정 위약 단회

-. 증상 발현 후 48시간 이내 투여, 식사 상관없이 투여

5) 시험 평가변수

-. 1차 평가변수 : 인플루엔자 증상 개선까지 시간(TTIS)(Peto-Prentice's generalized Wilcoxon test 사용)

* 인플루엔자 증상 개선 정의: 1)기저시점에서 악화된 것으로 환자가 판단한 기존 증상이 기저시점에서의 중증도부터 최소 1 score 개선, 2)기저시점에서 악화되지 않은 것으로 환자가 판단한 기존 증상이 기저시점의 중증도를 유지, 3)기저시점에서 새로운 증상이 해소(증상 점수가 없거나 경도)

** 증상 개선: 7가지 모든 증상이 21.5시간(24시간 –10%) 이상 동안 완화, 유지 또는 개선된 시간으로 정의. 인플루엔자 증상 개선(베이스라인에서 있던 기존 증상에 대해 modification)까지 시간)

*** 인플루엔자 증상 개선까지 시간(베이스라인에서 있던 기존 증상에 대해 modification) 정의: 치료 시작부터 7가지 증상 개선까지 시간

**** 7가지 증상: 기침, 인후통, 두통, 코막힘, 열남 또는 오한, 근육 또는 관절통증, 피로)

-. 주요 2차 평가변수 : 1)매 시점에서 양성 인플루엔자 바이러스 역가를 보이는 환자 비율 및 RT-PCR에 의해 확인된 양성 인플루엔자 바이러스 RNA가 있는 환자 비율, 2)매 시점에서 기저 대비 바이러스 역가 및 바이러스 RNA 변화, 3)기저 대비 보정한 바이러스 역가 및 바이러스 RNA 양의 곡선하면적, 4)바이러스 역가 및 RT-PCR에 의한 바이러스 배출 중지까지 시간, 5)매 시점에서 증상이 완화된 환자 비율, 6)4가지 전신 증상 완화까지 시간, 7)3가지 호흡기 증상 완화까지 시간, 8)개별 증상 완화까지 시간, 9)발열 해소까지 시간, 10)정상 체온 보고 환자 비율 등

6) 시험 결과

-. 1차 유효성 분석

(가설) ITT 감염 집단(ITTI)에서 7가지* 증상 개선까지 시간(TTIS)에 대하여 조플루자정의 위약 대비 우월성 입증(Peto-Prentice's generalized Wilcoxon test 사용)

* 7가지 증상: 기침, 인후통, 두통, 코막힘, 열남 또는 오한, 근육 또는 관절통증, 피로)

(결과) 조플루자정(n=385) 73.2hr(95% CI 67.2, 85.1), 위약(n=385) 102.3hr(95% CI 92.7, 113.1), 오셀타미비르(n=388) 81.0hr(95% CI 69.4, 91.5)

위약과 차이 –29.1hr(95% CI –42.8, -14.6), p<0.0001으로 통계적 유의한 개선 보임.

오셀타미비르와 차이 –7.7hr(95% CI –22.7, 7.9), p=0.8347으로 통계적 유의한 차이 없음.

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies)

6.5.5. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서

1) 노출 및 인구집단 특성

• 전반적인 노출범위: 소아환자 300명

- 핵심임상 CP40563 발록사비르마르복실 115명, 오셀타미비르 58명: 순응률 90% 이상, 노출 중앙값은 두 치료군에서 5.0일, 순응률 중앙값은 두군 모두 100.0%, 순응률 80% 미만 환자는 발록사비르마르복실군 3명(2.6%), 오셀타미비르군 1명(1.7%)

표 3 시험 CP40563에서 임상시험용 의약품 노출(안전성 집단)

- 보조임상 T0822 107명, 5mg 2명(1.9%), 10mg 31명(29.0%), 20mg 66명(61.7%)

- 보조임상 T0833 33명: 4mg 1명(3.0%), 7mg 4명(12.1%), 8mg 5명(15.2%), 9mg 2명(6.1%), 10mg 21명(63.6%)

- 보조임상 T0835 45명: 14mg 1명(2.2%), 16mg 6명(13.3%), 18mg 2명(4.4%), 20mg 36명(80.0%)

• 인구집단 베이스라인 특성

백인 86.1%(발록사비르마르복실군 85.2%, 오셀타미비르군 87.9%)

비히스패닉 또는 라틴계 54.3%(발록사비르마르복실군 54.8%, 오셀타미비르군 53.4%)

백신 미접종 50.9%(발록사비르마르복실군 48.7%, 오셀타미비르군 55.2%)

여성 53.2%(발록사비르마르복실군 52.2%, 오셀타미비르군 55.2%)

연령 중앙값 6.0세(1~11세), 각 치료군 대략 1/3이 5세 미만

체중 중앙값 발록사비르마르복실군 23.3kg(7.6~64.4), 오셀타미비르군 23.8kg(8.4~84.9)

- 핵심임상 CP40563

- 보조임상 T0822

모든 환자가 아시아인, 여성(47.7%), 연령 중앙값 8.0세(1~11), 체중 중앙값 24.3kg(9.0~51.0)

- 보조임상 T0833

모든 환자가 아시아인, 여성(66.7%), 연령 중앙값 2.0세(0~6), 체중 중앙값 11.8kg(4.0~19.2)

- 보조임상 T0835

모든 환자가 아시아인, 여성(44.4%), 연령 중앙값 3.0세(0~6), 체중 중앙값 14.30kg(7.4~19.8)

• 베이스라인 질병 특성 및 이전 병력

- 핵심임상 CP40563

인플루엔자 아형이 확인된 116명 중

A/H3 65.5% (발록사비르마르복실군 48명(63.2%), 오셀타미비르군 28명(70.0%))

H1_2009 24.1% (발록사비르마르복실군 18명(23.7%), 오셀타미비르군 10명(25.0%))

B형 (발록사비르마르복실군 5명(6.6%), 오셀타미비르군 2명(5.0%))

시험대상자들은 인플루엔자외에는 건강한 상태로 간주되었지만, 합병증 위험이 높은 것으로 간주되는 기준 질병을 가진 환자가 포함되었다. ADHD 12명, 천식 7명, 비만 3명, 선천성 심장 결손(심실 중격 결손) 1명, 혈액질환(혈우병) 1명, 대두증 1명이전약물 발록사비르마르복실군 47명(40.9%), 오셀타미비르군 27명(46.6%)에서 이전 약물이 적어도 하나 이상 있었고, 가장 빈번한 약물은 파라세타몰(23.5% vs 27.6%), 이부프로펜(14.8% vs 10.3%)

병용투여 약물은 가장 빈번하게 사용된 약물은 파라세타몰(80.9% vs 87.9%) 및 이부프로펜(17.4% vs 22.4%, 프로토콜 위반에 해당함)

- 보조임상 T0822

백신 접종 27.1%, 바이러스 아형 중 A/H3 81.3%(87명), B 7.5%(8명), 혼합감염 3.7%(4명)

이전 또는 동반 의학적 상태 39.3%(42명), 가장 빈번한 알레르기성 비염(14.0%)

갑상선기능저하증 질환 1명(0.9%)는 고위험인자로 프로토콜 이탈에 해당

이전 약물 투여 24명(22.4%), 10% 이상 투여받은 약물 없었음

병용약물은 74.8%(80명), 파라세타몰 56.1%, 티페피딘 14.0%, 카보시스테인 13.1%, 시프로헵타딘 11.2%, 암브록솔 10.3%

- 보조임상 T0833

백신 미접종 75.8%, 바이러스 아형 중 B 36.4%(12명), A/H1N1pdm 33.3%(11명), A/H3 27.3%(9명)

이전 또는 동반 의학적 상태 45.5%(15명), 음식 알레르기 15.2%, 아토피성 피부염 12.1%

이전약물 투여 30.3%(10명), 헤파리노이드 12.1%

병용약물 투여 75.8%(25명), 파라세타몰 57.6%, 카보시스테인, 티페피딘 각 30.3%, 헤파리노이드 21.1%, 메퀴타진 15.2%, 암브록솔, 툴로부테롤, 프란루카스트 각 12.1%)

- 보조임상 T0835

백신 미접종 60.0%, A/H3 48.9%(22명), A/H1N1 22.2%(10명), B 22.2%(10명), 혼합감염 2.2%(1명), 음성 4.4%(2명)

이전 또는 동반 의학적 상태 44.4%(20명), 아토피성 피부염 8.9%, 건성습진 및 알레르기성 비염 각 6.7%

이전 약물 33.3%(15명), 카보시스테인 15.6%, 아세트아미노펜 11.1%

병용 약물 88.9%(40명), 아세트아미노펜 44.4%, 카보시스테인 37.8%, 티페피딘히벤제이트 26.7%, 암브록솔 13.3%, 올로파타딘 11.1%, 프란루카스트 11.1%, 백색 파라핀 11.1%

2) 유효성

• 인플루엔자 징후 및 증상 완화까지의 시간 / 인플루엔자 질환 완화까지의 시간

- 시험 CP40563에서, CARIFS 설문지에 기반한 TTAS는 발록사비르 마르복실과 오셀타미비르군 간에 비슷했다. 시간 중간값은 발록사비르 마르복실군 138.1시간(95% CI: 116.6, 163.2), 오셀타미비르군 150.0시간(95% CI: 115.0, 165.7).

- 일본인 보조 소아 시험에서 일차 유효성 평가변수인 인플루엔자 질환 완화까지의 시간 중간값은 시험 T0822에서 44.6시간(95% CI: 38.9, 62.5), 시험 T0833에서 45.3시간(95% CI: 28.5, 64.1), 시험 T0835에서 37.8시간(95% CI: 27.5, 46.7시간)이었다. 3건의 시험 간에 시즌 그리고 체중과 연령을 포함한 대상 집단에 차이가 있었으나, 인플루엔자 질환 완화까지의 시간은 3건의 보조 시험에서 비슷했고 OwH 청소년 및 성인 환자를 대상으로 한 제3상 시험에서 관찰된 것과 일치했다.

- 시험 CP40563의 발록사비르 마르복실군 TTAS 중간값은 일본의 보조 제3상 시험에서 관찰된 것 보다 더 컸다. 또한, 보조 소아 시험(시험 T0822, T0833 및 T0835)은 CARIFS 설문지를 사용하지 않았다. 대신, 인플루엔자 질환 완화까지의 시간에 대한 정의에는 기침, 콧물/비충혈 및 체온 상승의 해결이 포함되었으나 “정상적인 활동으로 회복” 구성 요소는 포함되지 않았다. 따라서, 시험 CP40563의 경우 ‘정상적인 건강 및 활동으로 회복’ 구성 요소는 제외했지만 기침, 비강 증상, 및 체온 구성 요소는 포함한 TTAS에 대한 사후 민감도 분석을 수행하였다.

• 발열 기간 및 인플루엔자 관련 합병증의 발생률

- 시험 CP40563에서, 발열 기간 중간값(시험 치료 시작부터 환자가 최소 21.5시간 동안 무열 상태[고막 체온 ≤ 37.2℃]로 회복한 시점까지의 시간)은 두 치료군 간에 비슷했다(발록사비르 마르복실군에서 41.2시간[95% CI: 24.5, 45.7] 및 오셀타미비르군에서 46.8시간[95% CI: 30.0, 53.5])(표 22). 인플루엔자 관련 합병증의 발생률을 비교했을 때 두 군간에 차이는 없었다.

- 3건의 일본 보조 시험에서, 중간값 발열 해결까지의 시간(시험 치료부터 환자의 자가 측정한 액와 체온이 37.5℃가 되고 최소 12시간 동안 37.5℃ 미만으로 유지된 시점까지의 시간)은 시험 T0822에서 21.4시간(95% CI: 19.8, 25.8), 시험 T0833에서 34.0시간(95% CI: 25.0, 43.1), 그리고 시험 T0835에서 22.0시간(95% CI: 20.2, 28.6)이었다. 특히 소아 환자에서 나타난 인플루엔자 관련 합병증은 어느 시험에서도 보고되지 않았다.

• 바이러스 역가

- 시험 CP40563에서, 발록사비르 마르복실은 오셀타미비르에 비해 감염성 바이러스 역가의 더 빠른 감소와 관련이 있었으며(표 22), 이는 성인 및 청소년 집단에서 관찰된 것과 일치했다. 바이러스 역가를 통해 확인된 바이러스 배출 중지까지의 시간 중간값은 오셀타미비르에 비해 발록사비르 마르복실의 경우 약 2/3 더 짧았다(발록사비르 마르복실군에서 24.2시간[95% CI: 23.5, 24.6] 및 오셀타미비르군에서 75.8시간[95% CI: 68.9, 97.8]). 제2일에 인플루엔자 바이러스 역가의 베이스라인 대비 감소 평균(log10TCID50/mL)은 오셀타미비르에 비해 발록사비르 마르복실의 경우 더 컸다(발록사비르 마르복실군에서 -3.59 ± 1.34 및 오셀타미비르군에서 -1.79 ± 1.54). 제2일에 인플루엔자 바이러스 역가가 양성인 환자 비율은 오셀타미비르에 비해 발록사비르의 경우 더 낮았다(발록사비르 마르복실군 15.6% 및 오셀타미비르군 75.7%).

- 바이러스 역가가 양성인 환자 비율은 모든 보조 시험에서 투여 후 감소했으며, 시험 T0822에서 더 빠른 감소가 관찰되었고 시험 T0835에서는 제9일까지 바이러스 역가가 양성인 환자 비율이 더 높았다. 또한 바이러스 역가 평균도 이러한 시험에서 투여 후 감소했고, 베이스라인 대비 변화 평균은 제9일까지 대부분의 날 동안 최소 -4 log10[TCID50/mL]였다. 바이러스 역가에 따른 바이러스 배출 중지까지의 시간 중간값은 시험 T0822, T0833 및 T0835에 대해 각각 24시간 95% CIs(NE, NE), 48시간(95% CI: 24.0, 144.0) 및 24시간(95% Cis: NE, NE)이었다.

• 시험 CP40563의 TTAS에 대한 사후 민감도 분석

- ‘정상적인 건강 및 활동으로 회복’ 구성 요소는 제외하고, 기침, 비강 증상, 및 체온 구성 요소는 포함한 TTAS의 사후 민감도 분석을 수행

- 분석 결과, 본래 TTAS 정의와 비교하여 두 치료군 모두 더 낮은 TTAS를 보였고, 오셀타미비르군(94.3시간[95% CI: 56.0, 118.4])에 비해 발록사비르 마르복실군(69.8시간[95% CI: 54.8, 86.9])의 중간값이 더 낮았다(표 10, 표 24).

- 카플란-마이어 곡선은 24시간 직후부터 발록사비르 마르복실군에 유리한 곡선의 일부 분리를 보였다(그림 6).

- ‘정상적인 건강 및 활동으로 회복’의 주관적인 성격은 정상적인 건강 및 활동으로 회복 구성 요소를 포함하지 않았던, 보조 시험 T0822(44.6시간[95% CI: 38.9, 62.5]), 시험 T0833(45.3시간[95% CI: 28.5, 64.1]), 및 시험 T0835(37.8시간[95% CI: 27.5, 46.7])의 발록사비르 마르복실 투여 환자에서의 인플루엔자 질환 완화까지의 시간과 비교하여 더 긴 핵심 시험 CP40563의 TTAS에 기여했을 가능성이 높다(표 23).

※ 권장 용법용량 관련 임상정보 : 임상약리 요약 참고

권장용량인 체중 20kg 이하 2mg/kg, 20kg 이상 40mg 투여시, 내약성이 우수하였고, 새로운 안전성 우려 또는 실마리정보가 확인되지 않았다. 비아시아인 소아보다 아시아인 소아에서 더 높은 노출을 보였지만, 이전에 관찰된 아시아인 성인 및 청소년 환자에서 노출범위 이내였으며 TQT 연구의 노출 이내였다.

집단 PK 모델 및 CP40563 연구 결과, 발록사비르의 PK는 OwH 소아환자와 HR 환자가 유사하였으며, PK-VK 모델 및 PK-TTAS2 모델 결과, 발록사비르의 유익성이 확인되었다.

※ 인플루엔자 바이러스 감염치료 유효성의 지속성 및/또는 내성효과

인플루엔자는 전반적으로 약 1주일의 짧은 지속기간을 가진다. 발록사비르 마르복실은 속효성 항바이러스 효과와 긴 소실 반감기(SCP)를 가지므로, 인플루엔자 치료를 위한 발록사비르 마르복실 단회 투여는 감염 기간 동안 내내 적절한 노출과 치료적 효과를 제공한다.

발록사비르 마르복실은 단회 투여로 투여되도록 만들어졌기 때문에, 내약성 문제는 예상되지 않는다. 하지만, 모든 인플루엔자 바이러스는 항바이러스제에 대한 감수성을 저하시키는 유전적 다형성 가능성이 있으며, 모든 항바이러스제는 바이러스에 선택적 압력을 가하여 항바이러스제에 대한 감수성이 저하되는 바이러스 변이를 발생시킬 수 있다(Irwin et al. 2016); 따라서 발록사비르 마르복실에 대한 감수성이 저하된 치료 후 발생한 인플루엔자 바이러스 변이가 예상된다.

발록사비르에 대한 감수성 저하를 나타내는 확립된 기준이 부재하여, NAI에 대한 최신 WHO 가이드라인을 발록사비르에 대한 OwH, HR, 및 소아 시험에 적용했다. 야생형 균주와 비교하여 아미노산 치환이 잠복된 재조합 A형 바이러스의 경우 발록사비르 EC50 의 ≥ 10배 변화 또는 재조합 B형 바이러스의 경우 ≥ 5배 변화를 이용해 발록사비르에 대한 감수성 저하를 나타냈다(Gubareva et al, 2017; WHOb).

발록사비르 유효성 지속을 제한할 수 있는 가장 중요한 요인은 치환(즉, I38X )과 연관된 치료 후 발생한 내성이다. 즉, 베이스라인에 바이러스 샘플의 약물 감수성 및 치료 후 발생한 아미노산 치환 빈도는 치료 섹션 5.1의 시험 CP40563에 대해 논의된다. 보조 시험에 해당하는 자료는 치료 섹션 5.2에서 논의된다.

in vitro 또는 임상시험에서 선택된 PA/I38T/F/M/N/S 돌연변이가 있는 바이러스는 발록사비르에 저하된 감수성을 나타내며 EC50값의 변화는 인플루엔자 A 바이러스의 경우 11~57배 및 인플루엔자 B 바이러스의 경우 2~8배 범위였다.

In vitro 시험에서는 PA/I38T, F 및 M 아미노산 치환이 있는 재조합 인플루엔자 A 바이러스가 저하된 복제 능력을 가지고(S-033188-EB-278-N, S033188-EB-289-N) 오셀타미비르에 대한 약물 감수성의 변화는 없었음(S-033188EB-277-N, S-033188-EB-288-N)을 보인 반면, in vitro 경쟁적 적합도 실험(competitive fitness experiment)에서는 임상 환경에 가까운 조건 하에서 바이러스 성장이 PA/I38T 아미노산 치환이 있는 경우 감소했음을 나타냈다(S-033188-EB-346-N). 페럿 시험에서 획득한 자료는 혼합되어 있지만 I38T 변이가 적합도를 감소시킬 수 있음을 시사하는 증거가 있다(S-033188-EF-328-N; 1100893). 중요한 점은, PA/I38X 치환이 있는 환자에 대한 TTAS는 오셀타미비르군과 비슷했다는 점이다(치료 섹션 5.1.3).

3) 안전성

• 개별 시험 결과 참고

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies) (신약만 해당) ☞ 해당없음

6.5.5. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서 (신약만 해당) ☞ 해당없음

6.5.6. 시판후 경험에 대한 보고서(CTD 5.3.6) (신약만 해당)

• 반영 필요한 특이사항은 없음(사용상의 주의사항 변경되지 않음)

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

인플루엔자 감염은 출생부터 < 18세의 모든 소아 하위집합에 걸쳐 발생할 수 있다. 어린이에서, 인플루엔자의 중증도 및 합병증의 발생률은 면역학적 미성숙, 동반 질환의 존재 및 특정 세포 매개 면역의 부족에 따라 연령과 반비례한다. 성인과 비교했을 때, 특히 ≤5 세의 어린이에서 합병증이 동반되고 중증 인플루엔자가 발생하며 입원 및 사망률이 유의적으로 더 높을 가능성이 있다(Rotrosen and Neuzil 2017) 또한, 역학 자료는 성인에 비해 어린이에서, 인플루엔자 A 형 바이러스보다 더 중증의 질병을 유발할 수 있는 인플루엔자 B형 감염 빈도가 더 높다는 것을 나타낸다(Shang et al. 2018). 어린이에서 인플루엔자로 인한 사망률은 계절에 따라 다르며 바이러스 아형, 기존 면역 또는 부분 면역, 기저 질환, 백신 접종률 및 해당 계절의 백신의 유효성에 의존한다.

인플루엔자는 인수공통 출처 또는 새로운 임상적 아형 모두에서 범세계적 유행의 가능성이 있는 고도의 변이성 바이러스임이 잘 확립되어 있다. 인플루엔자와 싸우기 위해서 치료 및 예방을 위한 1종 이상의 항바이러스제, 인플루엔자 A형 및 B형에 대해 강력한 항바이러스 활성을 가지고, 특히 바이러스 복제 기계를 표적화하는 항바이러스제는 잠재적 범세계적 유행 뿐 아니라 계절성 인플루엔자 감염을 통제하고 그런 환경에서 보건의료체계의 부담을 줄이는 것을 돕는데 있어 중요하다.

어린이에서 인플루엔자를 치료하고 예방하기 위해, 특히 인플루엔자 B형에 더욱 효과적이고 바이러스 동역학을 개선시키고 다음과 같은 이유로 순응도를 개선하기 위해 편리한 투여를 제공하는 약물에 대한 미충족 수요가 있다:

□ 현재의 치료법(NAI와 같은)은 한계가 있고 주로 바이러스 수명 주기의 종료 시에 작용하여 감염된 세포에서 바이러스가 배출되는 것을 방지한다; 이 작용 기전은 상대적으로 중등도의 항바이러스 활성을 전달한다. 오셀타미비르와 같은 현재의 NAI는 인플루엔자 B형에 대해 제한된 유효성을 나타낸다(Zaraket et al. 2020).

□ 인플루엔자 바이러스로 감염된 어린이는 성인에 비해 더 높은 바이러스 부하와 더 긴 배출 시간을 가질 수 있으며 그들은 상대적인 혈청감수성과 결과적으로 더 높은 질병 발병률에 의해 지역사회에서 인플루엔자 전파에 중요한 역할을 한다. 그들은 또한 인플루엔자의 유행과 전파에 역할을 하는 학교와 주간보호시설과 같은 집단적 환경에서 서로 자주 노출된다.

□ 현재 NAI(예를 들어, 자나미비르, 페라미비르 및 오셀타미비르)는 어린이에서 흡입에 어려움이 있고, 정맥 내 투여가 필요해 입원 환자용으로 국한되는 점 및 인플루엔자의 치료 및 예방을 위해 각각 5일 동안 경구 BID 투여 또는 1일 1회 10일 동안 투여를 필요로 하는 점 때문에 어린이의 인플루엔자를 치료하고 예방하기 위한 순응도면에서 제약 및 문제가 있다.

발록사비르 마르복실은 인플루엔자 바이러스 복제를 억제함으로써 새로운 작용 기전을 제공하고, 성인/청소년 및 소아 시험(외삽)의 견고한 자료를 가지고 1세에서 < 12세 소아 환자의 인플루엔자 치료 및 예방을 위한 미충족 수요를 충족한다.

인플루엔자 바이러스 감염증 치료 요약

성인 및 청소년 시험과 일관되게, 소아 치료 시험의 결과를 통해 발록사비르 마르복실이 인플루엔자 증상의 효과적인 완화와 바이러스 역가의 빠른 감소를 나타내고, 이는 특히 범세계적 유행 환경에서 공공 보건에 대해 중요한 유익성인, 인플루엔자 바이러스의 전파 감소를 유도할 가능성이 있다는 것이 확인된다. 지지적 소아 시험에서 의미 있는 비율(%)의 인플루엔자 B 형 바이러스 감염과 함께, 어린이의 인플루엔자 B형에 대한 유효성 역시 예상된다. 어린이의 인플루엔자 B형과 연관된 질병 부담이 상당하기에, 발록사비르 마르복실은 이 집단에서 상당한 유용성을 가질 것이다.

성인 및 청소년 시험과 비교해 소아 시험에 걸쳐 감소된 감수성을 가지는 치료 후 발생한 I38X 치환 발생률이 더 높은 것으로 관찰되었다. 그러나, I38X 치환 환자에 대한 임상적 유익성은 CP40563 시험에서 오셀타미비르로 치료한 환자와 유사했으며 그런 변이체의 지속적 전파에 대한 감시 자료의 증거는 없다.

체중< 20 kg 의 환자에서의 발록사비르 마르복실 2 mg/kg 및 체중 ≥ 20 kg의 환자에서 40 mg의 발록사비르 마르복실을 소아에 투여하는 요법은 두 체중 범주에 걸쳐 유사한 발록사비르 혈장 노출을 제공하는 것으로 확인되었다. 2 mg/kg (< 20 kg) 및 40 mg (≥ 20 kg)의 권장 용량은 비아시아인 소아보다 아시아인 소아에서 더 높은 발록사비르 노출을 제공할 것으로 예상되지만, 중요한 것은 이것이 여전히 이전에 관찰된 아시아인 성인 및 청소년 환자의 노출 범위 안에 있다는 것이다. 또한, 연령(소아, 청소년 또는 성인), 인종(아시아인 또는 비아시아인) 또는 환자 유형(OwH 또는 HR)의 유의한 영향은 집단 PK-PD 모델에서 발록사비르 약물 효과에 대해 감지되지 않았다. 따라서, 아시아인과 비아시아인 모두, OwH와 HR 환자 그리고 소아부터 성인 환자에 이르는 모든 연령 범주에 걸쳐 발록사비르 마르복실의 유사한 효과가 예상된다. 전반적으로, 권장용량은 성인과 일치하는 우수한 노출을 제공하며 인종과 관계없이 소아 환자에 적합한 것으로 간주된다.

따라서, 아시아인 및 비아시아인 소아 환자 모두에서 성인/청소년 집단(즉, 부분 외삽)에서 확립된 유효성을 기반으로 유사한 유익성/위해성이 소아 환자에서 예상된다.

인플루엔자 바이러스 노출 후 예방 요약

성인, 청소년 및 어린이 집단의 1차 평가변수의 결과와 일관되게, < 12세 시험 대상자에 대해 유증상 인플루엔자 감염 예방에서 위약과 비교했을 때 발록사비르 마르복실의 유익한 효과가 관찰되었다.

T0834 시험에 B형 인플루엔자가 없음에도 불구하고, 발록사비르 마르복실은 비임상 시험관 내 생체 내 시험에서 모든 유형 및 아형의 인플루엔자에 대해 활성을 입증했고 HR 성인 및 청소년 시험(T0832)에서 B형에 대한 유효성을 입증했다. 또한, PK-VK모델은 인플루엔자 바이러스 A 형 및 B형 바이러스 모두에 대해 발록사비르의 억제 효과를 입증했다. 이는 인플루엔자 B형의 PEP에서 발록사비르 마르복실의 유효성을 뒷받침한다.

청소년 및 성인에 대해 취한 접근방식과 유사하게, 인플루엔자 치료를 위해 사용된 것과 동일한 단회 투여 체중 보정 발록사비르 마르복실 요법은 앞의 치료 요약에 설명된 노출-일치에 의해 확인된 바와 같이 소아 PEP 적응증에도 권장된다(체중 < 20 kg의 개인의 경우 발록사비르 마르복실 2 mg/kg 및 체중 ≥ 20 kg 개인의 경우 발록사비르 마르복실 40 mg).

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

소아 치료 및 PEP 시험에서 성인과 청소년의 안전성 프로파일과 일관되게 유지되는 발록사비르 마르복실의 안전성 프로파일을 나타내는 <12 세 시험 대상자에서 새로운 안전성 우려는 확인되지 않았다. 현재 발록사비르 마르복실의 사용과 관련해 확인되거나 잠재적인 중요한 위험은 없으며 제안된 치료 및 PEP 적응증 모두에 대해 동일한 용량을 사용하는 경우 혼동 및 투약 오류 가능성이 감소한다.

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6) (신약만 해당)

인플루엔자의 치료 및 예방을 위해 개선된 바이러스 동역학을 가진 효과적이고 내약성이 우수한 단회 투여 제제를 사용하여 치료 과정이 완료될 때까지 순응도를 개선하고 다른 승인된 제품과 비교해 치료 부담을 줄임으로써 소아 개인에게 상당한 이점을 제시할 수 있었다. 이것은 특히 < 12세 어린이에게 중요하며 건강한 개인이 더 긴 투여 요법을 고수할 가능성이 적은 예방 환경에서도 중요하다. 따라서, 소아용 발록사비르 마르복실은 인플루엔자 치료 분야에 있어 중요한 추가 사항이다.

전체적인 근거를 통해 소아 집단에서(1세 이상) 체중 < 20 kg 환자에서2 mg/kg의 발록사비르 마르복실과 체중 ≥ 20 kg 환자에서 40 mg의 발록사비르 마르복실을 이용한 단순 인플루엔자 치료 및 인플루엔자의 PEP 에 대한 긍정적 유익성-위해성 프로파일 및 현 적응증의 확대가 뒷받침된다.

6.6. 가교자료

☞ 해당없음

6.7. 임상에 대한 심사자의견

1) 소아 대상 치료요법 : 만 1-12세의 다른 기저 질환이 없는 건강한 인플루엔자 감염 환자에 대한 3상 임상시험(CP40563)을 제출하였음. 소아 환자임을 고려하여 위약 대신 오셀타미비르 활성대조군을 설정하고 안전성을 1차 평가변수로, 이외 유효성을 소아 환자에서 명확하게 측정할 수 있는 항목(체온, 기침, 비강, 일상복귀)을 기준으로 증상 완화까지 걸린 시간을 평가하였음.

-. 소아환자에서의 발록사비르 마르복실 단회투여는 우수한 내약성을 보였으며 새로운 안전성 문제가 관찰되지 않았음. AE의 중증도 및 발생은 약물의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였으며, 이는 인플루엔자 감염 및 다른 요인에 의한 전형적인 합병증이었음.

-. 전체적인 AE 발생 빈도는 발록사비르마르복실과 오셀타미비르 투여군에서 유사하였고(46.1%, 53.4%) 이 중 약물과 관련된 이상반응은 2.6%, 8.6%였으며 주로 1-2등급의 구토, 설사 및 중이염이었음.

-. 인플루엔자 감염 징후 및 증상 완화까지 걸린 시간, 임상적 개선(발열 및 증상 발현 기간, 일상 복귀까지의 기간, 합병증 발생빈도, 항생요법 처치 비율) 항목에 대하여 오셀타미비르 투여군과 상응하는 개선 결과를 얻었음. 바이러스 subtype으로 하위 분석 시 오셀타미비르 투여군과 H3형에서 유사한(126.9 vs 118.4), H1_2009에서 짧아진(115.8 vs 206.9) TTAS를 확인하였음.

-. 동 임상시험은 비아시아인 소아 대상 활성대조 임상시험으로, 임상약리 임상시험 및 집단약동학 분석 결과, 인종 및 체중이 CL/F의 공변량으로 나타났으며, 비아시안인에서 노출이 증가하는 인종간 약동학 차이가 관찰되었음. 최초 품목허가 시 인종차이는 관찰되었으나, 성인에서는 투여용량이 체중으로 보정되기 때문에 인종에 따른 용법용량 조절이 필요없는 것으로 판단하였고, 인종차는 허가사항에 반영되지 않았음. 일본에서 실시된 소아를 포함한 예방요법 임상시험의 용법용량의 타당성에 대한 전문가 자문 결과와 종합하여, 치료요법에 대한 일본 및 다국가 소아 대상 임상시험 결과의 바이러스 배출 기간, 바이러스학적 실패 등 유효성을 추가 검토하였고, 일본 비핵심자료 근거로 변경하는 것도 가능할 것으로 판단하였음. 핵심시험과 비핵심 임상시험 3건의 바이러스 배출  중지까지 시간을 비교할 때, virus titer에 의한 결과와 PCR에 의한 결과는 유사하였음. 베이스라인 대비 바이러스 평균 변화율은 베이스라인 값 자체가 핵심시험과 비핵심시험 간 10배정도 차이가 있었으나, 발록사비르군의 2일째에서 log3 또는 log4 이상 감소가 일관되게 확인되었음. 아울러, 인플루엔자 역가 양성인 환자 비율은 비핵심임상시험에서의 감소 양상이 핵심임상시험보다 느리지만, 핵심 임상시험과 동일한 용량으로 투여한 T0835시험에서 양성환자 비율이 9일째에 28.6%로 다른 원인으로 인한 치료 실패로 추정되어 유효성 감소의 증거는 될 수 없을 것으로 판단됨. 따라서 비핵심 임상시험자료로 제출된 일본에서 실시된 비대조 임상시험 3건의 결과로 소아에서 치료요법의 유효성이 입증된 것으로 볼 수 있음.

-. 또한 5세 미만 소아에서 발록사비르마르복실군에서 오셀타미비르군보다 치료효과 감소와 관련된 I38X 변이가 더 많이 발생하지만, 보완제출자료에서 1~5세의 소아대상 통합자료에서 치료-출현성 I38X 치환이 유효성에 미치는 영향에 대해서 분석한 결과, I38X 치환이 없는 환자와 I38X 치환이 있는 환자에서 1차 유효성 평가변수인 TTAS(증상 완화 시간)은 임상적으로 유익성을 유지하였음. 다른 유효성 평가 결과에서도 일관된 유익성이 확인되었으며, 추가적으로 성인 및 청소년 대상 임상시험 통합분석에서도 증상완화시간 및 바이러스 배출 중단 시간에 대해 I38X 변이가 유효성에 비치는 영향은 없는 것을 확인였으므로, 5세 이하의 소아에서 유효성은 변이여부에 상관없이 인정 가능할 것으로 사료됨.

-. 아울러 치료요법의 핵심임상시험(CP40563)의 선정기준은 독감증상 외 건강한(OwH) 소아였으나, 전체 173명 중 25명의 고위험군 소아 환자가 포함되었고, 이는 기저질환이 충분히 컨트롤 되고 있는 상황을 건강한 것으로 판단한 것으로 인정 가능하며, PK 노출, 유효성 및 안전성 평가에서 차이는 관찰되지 않았으므로 인정 가능함.

2) 예방요법 : 지표환자(인플루엔자 바이러스 양성으로 확인된 37.5℃ 이상 발열증상이 나타난지 48시간 이내의 환자)의 동거인으로 스크리닝 체온 37.0℃ 이하이고 감염 증상(기침, 인후통, 두통, 콧물/비충혈, 발열/오한, 근육 및 관절통, 피로)이 없는 대상자를 선정하여 위약 대비 예방 효과 평가하는 3상 임상시험(1719T0834)을 제출하였음.

-. RT-PCR 양성이고 발열과 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자의 비율을 1일부터 10일까지 mITT 집단에서 측정하였을 때 발록사비르 마르복실 투여군(1.9%[7/374])이 위약 투여군(13.6%[51/375])대비 유의하게 낮았고(adjusted risk ratio: 0.14[95% CI: 0.06, 0.30], p<0.001), PPS에서의 결과도 mITT군에서의 결과와 유사하였음.

-. 인플루엔자 B에 감염된 대상자는 없었으나, 인플루엔자 아형에 따라 비임상 효력 및 임상시험 결과 차이가 관찰되지 않았고 예방을 위한 투여 용량도 기존과 동일함. 실제 임상진료에서 A형과 B형의 구분이 정확한 진단에 근거하지 않음을 참작하여 기존 효능효과가 인정된 바 있고 T0834 임상 수행기간 동안 세계적으로 B형 유병률이 낮았으므로 이전 자료에 근거하여 B형에 대한 예방 효과 인정되어 변경허가됨.(2021.01.)

-. 예방요법의 핵심임상시험(T0834)에서 사용된 임상용량은 신청된 용법용량과 상이하며, 업체는 ① 인플루엔자 감염 전파 예방을 위해 약물의 노출이 10일까지 유지되는 것이 중요하며, 치료요법과 마찬가지로 유효성이 충분히 확보되기 위해서는 소아에서의 빠른 소실속도를 고려할 때 높은 용량강도 투여의 필요성이 있고, ② 치료요법 환자군과 예방요법 환자군의 PK 특성이 다르지 않고, ③ 노출 정도가 안전역 범위 이내이고, 임상시험 결과에서 소아에 대한 안전성 우려가 특별히 없는 점을 고려하여 유럽 및 미국에서 실시된 치료요법 핵심임상시험의 용법용량과 동일하게 신청하였음

	임상 근거자료	신청사항
용법·용량	□ < 10 kg: 1 mg/kg □ 10-20 kg: 10 mg □ 20-40 kg: 20 mg □ ≥ 40 kg: 40 mg	□ 20kg 미만 2mg/kg □ 20kg 이상 40mg 투여

전문가 자문 결과, 인플루엔자 감염 예방 요법에 대해서는 제출자료인 일본 활성대조 임상시험자료에 근거하여 소아 용법·용량 설정하는 것이 타당하며, 핵심 임상시험자료에 근거하여 예방요법의 용법용량을 시정하였음

□ TOC 제출(유럽)

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

• 일본 2018.02.23. 시판허가

• 미국 2018.10.24. 승인

• 유럽 2021.01.07. 승인

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

• 기허가품목(유사품목)과의 허가사항 비교

구분

기허가품목 1

신청품목

제품명

타미플루캡슐30,45,75밀리그램(인산오셀타미비르)

조플루자정20,40밀리그램(발록사비르마르복실)

조플루자현탁용분말(발록사비르마르복실)

효능효과

1. 생후 2주 이상 신생아(수태 후 연령이 36주 미만인 소아에게는 적용되지 않는다)를 포함한 소아 및 성인의 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염증(인플루엔자 감염의 초기증상 발현 48시간 이내에 투여를 시작해야 한다.)

2. 1세 이상의 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염증의 예방(인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 예방의 일차요법은 백신요법이므로 백신에 당해 유행주가 포함되어 있지 않은 경우 또는 백신의 효과를 기대할 수 없거나 백신 접종을 하지 못하는 경우에 한하여 사용하며 이 약은 예방접종을 대체할 수 없다.)

1. 인플루엔자 감염증의 치료

성인 및 만 1세 이상 소아 및 청소년에서의 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료(인플루엔자 감염의 초기증상 발현 48시간 이내에 투여를 시작한다.)

2. 인플루엔자 감염증의 예방

성인 및 만 1세 이상 소아 및 청소년의 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 노출 후 예방요법 (인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 예방의 일차 요법은 백신요법이며 이 약은 예방접종을 대체할 수 없다.)

용법용량

1. 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염증

: 인플루엔자 증상이 발현된 첫째 또는 둘째 날에 치료를 시작한다. 이 약은 음식물 섭취와 관계없이 투여할 수 있으며 일부 환자에서는 음식물과 함께 복용 시 내약성이 호전될 수 있다.

1) 성인 및 13세 이상의 청소년 :

오셀타미비르로서 75 mg을 1일 2회, 5일간 경구투여 한다. 캡슐을 삼키기 어려운 성인 및 13세 이상의 청소년은 이 약 현탁용 분말을 이용하여 투약한다.

2) 1세 이상 12세 이하의 소아 :

캡슐을 삼킬 수 있는 체중이 40 kg을 초과하는 소아 환자는 이 약 현탁액 권장용량 대신 75mg 캡슐을 1일 2회 또는 30mg 캡슐과 45mg 캡슐을 1일 2회 복용할 수 있다.

다음 용량표에 따라 투여한다.

3) 2주 이상 1세 미만 소아:

2주에서 12개월 소아 환자에 대한 권장 용량은 이 약으로서 3mg/kg을 1일 2회, 5일간 경구투여 한다. 수태 후 연령이 36주 미만인 소아에게는 적용되지 않는다.

다음 용량표에 따라 투여한다*.

* 이 표는 이 환자군의 모든 가능한 체중을 포함하고 있지 않다. 1세 미만 소아는 이 약 3mg/kg을 복용하는 것이 권장된다.

환자에게 투여하기 전 약사가 이 약 현탁액을 조제하는 것이 권장된다.

4) 신기능장애 환자

크레아티닌 청소율이 60 mL/min 이상인 환자는 용량조절이 필요하지 않으며, 30 ~ 60 mL/min인 환자는 1일 2회 30 mg으로 감량하여 5일간 투여가 권장된다. 크레아티닌 청소율이 10 ~ 30 mL/min인 환자는 1일 1회 30 mg으로 감량하여 5일간 투여가 권장된다. 주기적으로 혈액투석을 받는 환자는 치료 범위의 혈중 농도를 유지하기 위해 매 투석 후 이 약 30mg 용량을 투여해야 하며 투여기간은 5일을 초과해서는 안된다. 만약 인플루엔자 증상이 투석 기간 사이 48시간 동안에 발생한다면 투석 시작 전 투여할 수도 있다. 복막투석의 경우 투석 후 이 약 30mg를 단회 투여하는 것이 권장된다. 투석을 받지 않는 신부전말기 환자 (예. 크레아티닌 청소율 10mL/min 미만)에 대한 오셀타미비르의 약동학은 연구되지 않았으므로 이 환자들에 대한 권장 용량은 제공되지 않는다.

5) 간기능장애 환자

경증에서 중등도 간장애(Child-Pugh score ≤ 9) 성인 환자에 대한 치료 시 용량조절은 필요하지 않다.

6) 면역장애 환자

면역장애 환자에 대한 치료 시 용량조절은 필요하지 않으며, 10 일 투여가 권장된다.

2. 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염증의 예방

1) 성인 및 13세 이상의 청소년 :

감염된 사람과 가까운 접촉관계에 있는 경우, 오셀타미비르로서 75 mg을 1일 1회, 10일간 경구투여한다. 감염된 사람과 접촉한지 2일내에 투여를 시작한다.

인플루엔자가 유행하는 동안 예방을 위한 권장용량은 75 mg을 1일 1회 투여하는 것이다. 이 약의 안전성 및 유효성은 6주까지 증명되어 있다. 이 약물을 복용하는 동안 예방효과가 지속된다.

2) 1세 이상 12세 이하의 소아 :

캡슐을 삼킬 수 있는 체중이 40 kg을 초과하는 소아 환자는 이 약 현탁액 권장용량 대신 75mg 캡슐을 1일 1회 또는 30mg 캡슐과 45mg 캡슐을 1일 1회, 10일간 복용할 수 있다.

다음 용량표에 따라 투여한다.

환자에게 투여하기 전 약사가 이 약 현탁액을 조제하는 것이 권장된다.

※ 1세 미만 소아에 대한 인플루엔자 A 및 B 바이러스 감염증 예방의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

3) 신기능장애 환자

크레아티닌청소율이 60 mL/min 이상인 환자는 용량조절이 필요하지 않으며, 30 ～ 60 mL/min인 환자는 1일 1회 30 mg으로 감량하여 투여가 권장된다. 크레아티닌 청소율이 10 ～ 30 mL/min인 환자는 1일 1회 30 mg으로 감량하여 격일 투여가 권장된다. 주기적으로 혈액투석을 받는 환자는 치료 범위의 혈중 농도를 유지하기 위해 매 2번의 투석 후 이 약 30mg 용량을 투여해야 한다. 초회 용량은 투석 시작전 투여할 수도 있다. 복막투석의 경우 주 1회 투석 후 이 약 30mg를 투여하는 것이 권장된다. 투석을 받지 않는 신부전말기 환자 (예. 크레아티닌 청소율 10mL/min미만)에 대한 오셀타미비르의 약동학은 연구되지 않았으므로 이 환자들에 대한 권장 용량은 제공되지 않는다.

4) 간기능장애 환자

경증에서 중등도 간장애(Child-Pugh score ≤ 9) 성인 환자에 대한 예방시 용량조절은 필요하지 않다.

5) 면역장애 환자

1 세 이상의 면역장애 환자에 대한 계절성 예방 시 용량조절은 필요하지 않으며, 12 주 투여가 권장된다.

이 약은 음식물 섭취와 관계없이 투여할 수 있다.

다원자가 양이온을 함유한 완하제, 제산제 또는 철, 아연, 셀레늄, 칼슘, 마그네슘을 함유한 경구 보조제는 이 약과 함께 복용하면 안 된다(사용상의 주의사항 5. 상호작용 참조).

이 약을 아래 용법, 용량에 따라 투여한다. (현탁용과립 2mg/mL은 만 1세 이상 만 12세 미만의 소아, 정제 복용이 어렵거나 삼킬 수 없는 환자, 장내 투여가 필요한 환자를 대상으로 한다.)

1. 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 치료: 증상이 나타난 지 48시간 이내에 이 약을 단회 경구투여한다.

1) 성인 및 만 12세 이상 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 1과 같다.

표 1. 성인 및 만 12세 이상 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
40kg 이상 ~ 80kg 미만	40mg
80kg 이상	80mg

2) 만 1세 이상 만 12세 미만 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 2와 같다.

표 2. 만 1세 이상 만 12세 미만 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
10~20kg 미만	10mg
20kg 이상 ~40kg 미만	20mg
40kg 이상	40mg

2. 노출 후 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스 감염증의 예방: 증상이 있는 사람과 밀접한 접촉 후 이 약을 단회 경구투여한다.

1) 성인 및 만 12세 이상 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 3과 같다.

표 3. 성인 및 만 12세 이상 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
40kg 이상 ~ 80kg 미만	40mg
80kg 이상	80mg

2) 만 1세 이상 만 12세 미만 소아:

체중에 따른 이 약의 권장 용량은 아래 표 4와 같다.

표 4. 만 1세 이상 만 12세 미만 소아에서의 체중에 따른 이 약의 용량

체중(kg)	권장 경구 용량
20kg 이상 ~ 40kg 미만	20mg
40kg 이상	40mg

간기능 장애 환자:

경증 (Child-Pugh class A) 및 중등도 (Child-Pugh class B) 간기능 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간기능 장애 환자에서 이 약은 평가되지 않았다.